Abstract
Letrozol, een aromataseremmer, is werkzaam gebleken als ovulatie-inductie en gecontroleerde ovariële hyperstimulatie. Echter, de toediening van de dosis is over het algemeen beperkt tot 5 dagen bij 2,5 tot 7,5 mg per dag. Wij ondernamen een retrospectief overzicht van meer dan 900 behandelingscycli gebruikend letrozole in dosissen zo hoog zoals 12,5 mg per dag., De resultaten wijzen erop dat dergelijke doses inderdaad voordelen bieden aan patiënten; in die zin dat er een verhoogde folliculaire groei en een hoger aantal voorspelde ovulaties met hogere doses van het geneesmiddel. Hogere doses hebben echter geen nadelig effect op de endometriumdikte. Hoog-dosis letrozole kan van waarde in vrouwen zijn die er niet in slagen om adequaat aan lagere dosissen te antwoorden. Voorts zijn de gerandomiseerde proeven nodig om te bepalen of hoog-dosis letrozole eigenlijk optimaal als startdosis voor bepaalde behandelingsgroepen zou kunnen zijn.
1., Inleiding
bij vrouwen die ovulatie-inductie ondergaan voor de behandeling van oligoanovulatie, is clomifeencitraat al lang het eerste geneesmiddel bij uitstek voor eerstelijnsbehandeling . De drug werkt hoofdzakelijk door competitief de band van estradiol aan zijn receptor in de hypothalamus te remmen, waardoor de hypothalamus van negatieve remming vrijkomt en verhoogde versie van follikel bevorderend hormoon (FSH) van de slijmachtige klier toestaat. Deze toename van de FSH-afgifte versterkt de follikelgroei, waardoor de kans op ovulatie toeneemt., De drug heeft ook nuttig voor het veroorzaken van veelvoudige ovulatie in paren met onverklaarde onvruchtbaarheid, mannelijke factor onvruchtbaarheid, en andere wanorde bewezen waar gecontroleerde ovariële hyperstimulatie van waarde is geacht.
hoewel clomifeen al meer dan 40 jaar voor gebruik in de Verenigde Staten is goedgekeurd, heeft het een aantal significante beperkingen. Ten eerste reageert slechts 75-80% van de anovulatoire vrouwen op de medicatie met de juiste folliculaire groei ., Bovendien kunnen bijwerkingen van het medicijn psychologisch moeilijk te verdragen zijn (opvliegers en stemmingswisselingen) en schadelijk voor de vruchtbaarheid (verminderde endometriale ontwikkeling en abnormale cervicale secreties). De drug heeft een lange halfwaardetijd, en bijwerkingen kunnen cumulatieve na verloop van tijd .
Een klasse van geneesmiddelen bekend als aromataseremmers heeft ook het potentieel om FSH-afgifte te verbeteren, niet door de remmende estradiol-receptorinteractie, maar eerder door remming van de estradiolsynthese. Één dergelijke inhibitor, letrozole, werd goedgekeurd voor gebruik in 1997 voor de behandeling van borstkanker., Tegen 2001, was het gebruikt in anovulatory vrouwen met groot succes, en momenteel is de drug uiterst populair onder artsen en patiënten in de behandeling van zowel ovulatiedysfunctie als voor gecontroleerde ovariële hyperstimulatie: de drug heeft een halveringstijd van slechts 45 uren, en bijwerkingen, terwijl gelijkend op die van clomiphene, veel milder en minder frequent zijn .
de oorspronkelijke keuze voor dosering met letrozol werd geëxtrapoleerd uit verschillende studies die werden uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen die voor borstkanker werden behandeld ., Gegevens afkomstig van deze patiënten suggereren een aanzienlijke remming van de oestradiolvorming bij doses van 2,5–5 mg per dag. De toepassing van deze gegevens op kortdurend gebruik van het medicijn bij vrouwen in de reproductieve leeftijd is echter zeer twijfelachtig. Niettemin, klinisch onderzoek van het geneesmiddel in onvruchtbare vrouwen is over het algemeen beperkt tot 5 dagen behandeling in doses van 2,5–7,5 mg per dag.
gedurende enkele jaren hebben we, bij vrouwen, gevoeld dat we suboptimaal reageerden op vastgestelde doses letrozol, doses van het geneesmiddel toegediend tot 12,5 mg per dag., Dit manuscript werd ontworpen om de volgende vragen te onderzoeken: (1) is er een rol voor het gebruik van hoge doses (meer dan 7,5 mg per dag) van letrozol in de behandeling van chronische anovulatoire patiënten?; (2) is er een rol voor het gebruik van hoge dosis letrozol in gecontroleerde ovariële hyperstimulatie?; (3) welk effect heeft hoger-dosis letrozol op endometriale ontwikkeling?
2. Materialen en methoden
deze studie is een retrospectieve cohortanalyse met gegevens uit ons elektronisch medisch dossier (Eivf, Practice Highway, Dallas)., Alle patiënten behandeld met letrozol en intra-uteriene inseminatie aan het Wisconsin Fertility Institute (Middleton, WI USA), van januari 2007 tot December 2009, werden in de studie opgenomen. De leeftijd varieerde van 23 tot 47 jaar. Alle patiënten werden 5 dagen van een vaste dosis letrozol toegediend, beginnend op dag 3 van hun cyclus; als de patiënt anovulatoire was, werd medroxyprogesteron toegediend om de menses te induceren., Echografie werd uitgevoerd op dag 11 van de cyclus en het folliculair aantal, de folliculaire grootte en de endometriumdikte en-patroon werden bepaald; follikels werden gemeten in twee loodrechte afmetingen en de gemiddelde waarde werd geregistreerd, terwijl de endometriumdikte werd gemeten op het punt met de grootste dikte.
het voorspelde ovulatieaantal werd berekend op basis van de grootte van de follikels op dag 11, met een gecorrigeerde toename van 1,7 mm per dag tot de dag waarop de ovulatie met humaan choriongonadotropine (hGG) tot stand kwam ., Aan elke geëxtrapoleerde follikelgrootte werd vervolgens een ovulatiekans toegekend, gebaseerd op eerder gepubliceerde gegevens . Optelling van deze waarschijnlijkheden leverde een enkele voorspelde ovulatie Aantal per cyclus.
beschrijvende statistieken werden voor alle variabelen op een univariate manier berekend. Multivariate lineaire en logistieke regressieanalyse werden uitgevoerd om het relatieve belang van elke voorspellende variabele en zijn covariabelen te bepalen. Termen bleven in de vergelijking als significant als 𝑃<0,15., Eigen-waarde diagnostiek werd uitgevoerd om mogelijke problemen met multicollineariteit te identificeren. Eenrichtingsanalyse van de variantie werd naar behoefte uitgevoerd. De gegevens werden geanalyseerd met behulp van het Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) programma.
3. Resultaten
in totaal werden 907 behandelingscycli met een vaste dosis letrozol van vijf dagen vastgesteld in de periode van twee jaar. Hiervan werden 41 (4,4%) uit de analyse geëlimineerd vanwege afwijkingen in de toediening/therapietrouw of het ontbreken van belangrijke informatie voor een of meer variabelen., Van de 866 resterende cycli werden 33 5 mg per dag toegediend, 80 7,5 mg per dag, 18 cycli 10 mg per dag en 735 cycli 12,5 mg per dag. De resultaten zijn te zien in Tabel 1. Voor alle cycli was het aantal voorspelde ovulaties significant lager voor doses van 7,5 mg/dag of minder in vergelijking met doses van 10 mg/dag of meer (𝑃<0,001). Dit bleef zo toen de gegevens werden gefilterd om alleen de eerste cycli van een bepaalde dosis te bevatten (𝑃=0,033). Er werden geen significante verschillen gezien voor de zwangerschapspercentages tussen de doses.
3.1. Hoge dosis Letrozol
als de 12.,De groep met 5 mg/dag was veruit de grootste, en vanwege het ontbreken van literatuur over deze dosering werd voor deze groep een univariate analyse uitgevoerd. Het totale gemiddelde voor het voorspelde ovulatiegetal was 2,16 per cyclus. De gegevens werden vervolgens gefilterd om niet-onafhankelijke onderzoeken te verwijderen; analyse van alleen de eerste dosis van 12,5 mg voor een bepaalde patiënt resulteerde in een gemiddelde voorspelde ovulatie aantal van 1,91. Beide datasets werden geanalyseerd op normaliteit zonder indicatie om de nulhypothese van de gegevens die normaal worden gedistribueerd te verwerpen (gegevens niet getoond)., Daarna werd lineaire regressie uitgevoerd om te bepalen of deze waarde significant veranderde door leeftijd, BMI of DAG 3 serum FSH-spiegel. Het verhogen van de BMI was significant gerelateerd aan een afname van het voorspelde ovulatiegetal voor alle 12,5 mg/dag cycli (𝑃=0,002) en de eerste 12,5 mg/dag cycli (𝑃<0,001). Geen van de andere variabelen had een significante invloed op de uitkomst.
het zwangerschapspercentage voor de 12,5 mg / dag dosis was 55/735 (7,5%). Logistische regressie toonde aan dat een diagnose van anovulatie resulteerde in een significant hoger zwangerschapspercentage dan andere diagnoses (𝑃=0.,003). Ook leeftijd was significant geassocieerd; toenemende leeftijd verlaagde het zwangerschapspercentage (𝑃=0,033).
De gemiddelde endometriumdikte op dag 11 voor alle 12,5 mg/dag cycli was 8,36 mm.alle patiënten met meer dan één cyclus bij deze dosis werden vervolgens geïdentificeerd en de eerste en laatste cyclus endometriummetingen werden vergeleken met behulp van een gepaarde 𝑡-test. Er was geen verschil in deze metingen (begindikte = 8,47, einddikte = 8,20; 𝑃>0.1). Aldus, is er geen bewijs dat de endometriumdikte met veelvoudige cycli van hoog-dosis letrozole zal verminderen.,
3.2. Effect van de diagnose op het resultaat bij hoge doses Letrozol
aangezien het doel van de behandeling verschilt bij vrouwen met ovulatiestoornissen (1-2 ovulaties) ten opzichte van vrouwen bij wie gecontroleerde ovariële hyperstimulatie wordt toegepast met andere diagnoses (2-3 ovulaties of meer), werden deze groepen van elkaar gescheiden en vergeleken (Tabel 2) .
voor de anovulatoire groep behandeld met 12,5 mg/dag was het gemiddelde aantal voorspelde ovulaties 1,88. Regressieanalyse toonde aan dat BMI een negatief effect had op het voorspelde ovulatiegetal (𝑃=0,049). Het totale zwangerschapspercentage in deze groep was 11%.,
bij patiënten die gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij deze dosis ondergaan, was het gemiddelde aantal voorspelde ovulaties 2,03. Dit verschilde niet significant van de anovulatoire groep. Regressieanalyse toonde aan dat BMI een omgekeerd effect had op het voorspelde ovulatiegetal (𝑃=0,012), net als leeftijd (𝑃=0,062). Het totale zwangerschapspercentage in deze groep was 6%, significant minder dan dat van de patiënten met anovulatoire cycli (𝑃=0,04).
3.3., Vergelijking van de paardoses
een aantal patiënten werd behandeld met verschillende doses letrozol in meerdere behandelingscycli. Bij deze paren werden lagere doses (5, 7,5 en 10 mg/dag) vergeleken met 12,5 mg/dag (Tabel 3). Endometriumdikte varieerde niet significant bij elke dosisvergelijking, met een dosering van 5 mg die een schaars 0,47 mm dikker endometrium produceerde dan 12,5 mg per dag. Er was echter een significant verschil in het voorspelde ovulatieaantal, waarbij alle drie de andere doseringsgroepen minder ovulaties produceerden dan de 12.,De statistische significantie werd bereikt in vergelijking met 7,5 mg versus 12,5 mg (𝑃=0,001).
4. Discussie
Letrozol is een belangrijk instrument geworden in ons armamentarium voor de behandeling van onvruchtbaarheid, maar er is verrassend weinig aandacht besteed aan het optimaliseren van de effectiviteit ervan. Het aanvankelijke doseringsschema werd geëxtrapoleerd van dat gebruikt met clomiphene, dat wil zeggen, 5 opeenvolgende dagen die vroeg in de folliculaire fase beginnen. De doseringswaaier werd gekozen gebaseerd op de gegevens van de estradiolafschaffing van postmenopausal vrouwen., Dit laatste onderwerp is zorgwekkend omdat artsen aarzelen om hogere doses van het geneesmiddel te onderzoeken. Het kan zijn dat het gebruik van hogere doses dan die algemeen worden voorgeschreven, vooral bij vrouwen die onvoldoende reageren op standaarddoses, meer patiënten zal toestaan om op orale medicijnen te blijven en niet hun toevlucht te nemen tot gonadotropine therapie of in vitro fertilisatie.
beschikbare gegevens wijzen op een dosisrespons met letrozol, waarbij hogere doses meer rijpe follikels en hogere ovulatiesnelheden produceren ., In de initiële studie produceerde 5 mg per dag een hoger aantal ovulaties dan 2,5 mg . In een tweede studie, waarin 2,5 mg, 5 mg en 7,5 mg werden vergeleken, werd vastgesteld dat het aantal rijpe follikels significant groter was naarmate de dosis steeg (1,0, 1,4 en 3,4, resp.) .
Deze studie suggereert dat het nuttig kan zijn om de dosis nog verder te verhogen, van meer dan 7,5 mg/dag tot wel 12,5 mg/dag. Voorspelde ovulatie aantal was groter voor het verhogen van doses van het geneesmiddel, en endometrium dikte werd niet beïnvloed., Dus, wanneer het doel van de patiënt voor het aantal voorspelde ovulaties niet wordt voldaan met lagere doses van het medicijn, lijkt het redelijk om hun reactie op een dosering van 10-12, 5 mg per dag te onderzoeken.
rechtvaardiging voor het niet overschrijden van doses van 2,5–7,5 mg is gebaseerd op het concept dat deze doses de oestradiolspiegels met 88-98% verlagen . Nochtans, kunnen deze gegevens, die van postmenopausal borstkankerpatiënten worden afgeleid, niet van toepassing zijn op reproductieve leeftijdvrouwen, vooral die met opgeheven oestrogeenniveaus toe te schrijven aan chronische anovulation en bovenmatige BMI. Verder bij een dosis van 2.,5 mg per dag, duurt het 2-4 dagen voor maximale onderdrukking optreden . Steady-state plasmaspiegels treden niet op gedurende 2 maanden . Er is dus reden om aan te nemen dat kortdurende toediening van een hogere dosis effectiever kan zijn in het induceren van de endogene FSH afgifte, resulterend in een grotere follikelontwikkeling.
bovendien is suppressie van oestradiol mogelijk niet het enige effect van waarde. Letrozole is opgemerkt om andere aspecten van de steroidogenic weg, met inbegrip van een vermindering van synthese langs de cortisolweg te remmen ., Aldus, kan de intraovariaanse androgen accumulatie onevenredig groter zijn dan de vermindering van oestrogeen. Androgen is goed aangetoond in de primaat om vroege folliculaire groei te stimuleren door folliculaire FSH expressie te vergroten en endocriene en paracrine factoren te stimuleren die synergetisch met FSH zijn om folliculogenese te bevorderen .
5. Samenvatting
We hebben aangetoond dat letrozol, gebruikt in doses groter dan die algemeen gebruikt, verhoogde folliculaire groei kan veroorzaken zonder nadelige effecten op het endometrium., Verdere studie is duidelijk nodig, met inbegrip van fundamenteel onderzoek naar estradiol en androgen niveaus met deze dosissen in reproductieve leeftijd vrouwen. Toch zijn wij van mening dat hoge doses van dit medicijn kan en moet worden gebruikt, met name bij vrouwen die onvoldoende reageren op lagere doses. Bovendien geloven we dat gerandomiseerde trials die toediening van een hoge dosis vergelijken met toediening van een lage dosis zou helpen bij het bepalen van de optimale startdosis voor dit medicijn bij vrouwen met verschillende diagnoses.