Abstrakt
letrozol, en aromatashämmare, har visat sig vara effektiv som ovulationsinduktion och kontrollerad ovariell hyperstimulering. Administrering av dosen har dock i allmänhet varit begränsad till 5 dagar vid 2, 5 till 7, 5 mg dagligen. Vi genomförde en retrospektiv granskning av över 900 behandlingscykler med letrozol i doser så höga som 12,5 mg per dag., Resultat tyder på att sådana doser verkligen ger nytta för patienter; eftersom det finns ökad follikeltillväxt och ett högre antal förutspådda ägglossningar med högre doser av läkemedlet. Ökande doser ger emellertid inte en skadlig effekt på endometrial tjocklek. Högdos letrozol kan vara av värde hos kvinnor som inte svarar tillräckligt på lägre doser. Dessutom behövs randomiserade studier för att avgöra om högdos letrozol faktiskt kan vara optimal som startdos för vissa behandlingsgrupper.
1., Introduktion
hos kvinnor som genomgår ägglossningsinduktion för behandling av oligoanovulation har klomifencitrat länge varit det första läkemedlet som valts för första linjens terapi . Läkemedlet verkar främst genom att kompetitivt hämma bindningen av östradiol till dess receptor i hypotalamus, vilket frigör hypotalamus från negativ hämning och möjliggör ökad frisättning av follikelstimulerande hormon (FSH) från hypofysen. Denna ökning av FSH-frisättningen ökar follikeltillväxten, vilket ökar risken för ägglossning., Läkemedlet har också visat sig vara användbart för att producera multipel ägglossning hos par med oförklarlig infertilitet, manlig infertilitet och andra sjukdomar där kontrollerad ovariell hyperstimulering har bedömts vara av värde.
medan godkänd för användning i USA i mer än 40 år, clomiphene har några betydande begränsningar. För det första svarar endast 75-80% av anovulatoriska kvinnor på medicinen med lämplig follikeltillväxt ., Dessutom kan biverkningar av läkemedlet vara psykologiskt svårt att uthärda (värmevallningar och humörsvängningar) och skadligt för fertiliteten (nedsatt endometrial utveckling och onormala livmoderhalscancer sekret). Läkemedlet har en lång halveringstid, och negativa effekter kan vara kumulativa över tiden .
en klass av läkemedel som kallas aromatashämmare har också potential att förbättra FSH-frisättningen, inte genom hämmande östradiolreceptorinteraktion, utan snarare genom hämning av östradiolsyntesen. En sådan hämmare, letrozol, godkändes för användning 1997 för behandling av bröstcancer., År 2001 hade det använts i anovulatoriska kvinnor med stor framgång, och för närvarande är läkemedlet extremt populärt bland läkare och patienter vid behandling av både ägglossningsdysfunktion och för kontrollerad ovariell hyperstimulering: läkemedlet har en halveringstid på endast 45 timmar, och biverkningar, medan de liknar Klomifen, är mycket mildare och mindre frekventa .
det ursprungliga valet av dosering med letrozol extrapolerades från flera studier som utförts på postmenopausala kvinnor som behandlats för bröstcancer ., Data från dessa patienter tyder på betydande hämning av östradiolbildning med doser på 2, 5-5 mg dagligen. Tillämpningen av dessa data på kortvarig användning av läkemedlet i reproduktiv ålder kvinnor är dock mycket tveksamt. Klinisk undersökning av läkemedlet hos infertila kvinnor har dock i allmänhet begränsats till 5 dagars behandling vid doser på 2, 5-7, 5 mg dagligen.
i flera år har vi, hos kvinnor kände sig suboptimalt svara på etablerade doser av letrozol, administrerade doser av läkemedlet upp till 12, 5 mg dagligen., Detta manuskript utformades för att undersöka följande frågor: (1) finns det en roll för användning av höga doser (större än 7,5 mg dagligen) av letrozol vid behandling av kroniska anovulatoriska patienter?; (2) finns det en roll för användning av högdos letrozol i kontrollerad ovariell hyperstimulering?; (3)Vilken effekt har högre dos letrozol vid endometrial utveckling?
2. Material och metoder
denna studie är en retrospektiv kohortanalys med data som extraheras från vår elektroniska journaler (eIVF, Practice Highway, Dallas)., Alla patienter som behandlades med letrozol och intrauterin insemination vid Wisconsin Fertility Institute (Middleton, WI USA), från januari 2007 till December 2009, inkluderades i studien. Åldrarna varierade från 23 till 47 år. Alla patienter administrerades 5 dagar med en fast dos letrozol med början dag 3 i sin cykel; om patienten var anovulatorisk administrerades medroxiprogesteron för att inducera menstruation., Ultraljud utfördes på cykel dag 11, och follikelnummer, follikelstorlek och endometrial tjocklek och mönster bestämdes; folliklar mättes i två vinkelräta dimensioner och medelvärdet registrerades, medan endometrial tjocklek mättes vid den punkt av största tjocklek.
förväntat ägglossningsnummer beräknades baserat på storleken på folliklar på dag 11, med en 1, 7 mm per dag justerad ökning fram till dagen för utlösande ägglossning med humant koriongonadotropin (hGG) ., Varje extrapolerad follikelstorlek tilldelades sedan en sannolikhet för ägglossning tagen från tidigare publicerade data . Summering av dessa sannolikheter gav ett enda förutsagt ägglossningsnummer per cykel.
beskrivande statistik beräknades för alla variabler på ett univariat sätt. Multivariat linjär och logistisk regressionsanalys utfördes för att bestämma den relativa betydelsen av varje prediktorvariabel och dess kovariater. Termer kvar i ekvationen som betydande om <0,15., Eigen-värdediagnostik utfördes för att identifiera potentiella problem med multicollinearitet. Envägsanalys av varians utfördes vid behov. Data analyserades med hjälp av det statistiska paketet för Social Sciences (SPSS) – programmet.
3. Resultat
totalt 907 behandlingscykler med en fast femdagarsdos letrozol identifierades under tvåårsperioden. Av dessa eliminerades 41 (4, 4%) från analysen på grund av abnormiteter i läkemedelsadministration/överensstämmelse eller frånvaron av nyckelinformation för en eller flera variabler., Av de 866 återstående cyklerna administrerades 33 5 mg dagligen, 80 gavs 7, 5 mg dagligen, 18 cykler utnyttjade 10 mg dagligen och 735 cykler användes 12, 5 mg dagligen. Resultaten kan ses i Tabell 1. För alla cykler var antalet förväntade ägglossningar signifikant mindre för doser på 7, 5 mg / dag eller mindre jämfört med doser på 10 mg/dag eller mer (<0, 001). Detta var fortfarande sant när uppgifterna filtrerades för att inkludera endast första cykler på en given dos (trip = 0, 033). Inga signifikanta skillnader sågs för graviditets frekvens bland doserna.
3.1. Högdos-Letrozol
som 12.,5 mg/dag grupp var den överlägset största, och på grund av frånvaron av litteratur som behandlar denna dos utfördes univariate analys för denna grupp. Det totala medelvärdet för förväntat ägglossningsnummer var 2,16 per cykel. Analysen av endast den första dosen 12, 5 mg för en given patient resulterade i ett genomsnittligt förväntat ägglossningsnummer på 1, 91. Båda datauppsättningarna analyserades för normalitet utan indikation för att avvisa nollhypotesen om att data normalt distribueras (data som inte visas)., Linjär regression utfördes sedan för att bestämma om detta värde ändrades signifikant efter ålder, BMI eller dag-3 serum FSH-nivå. Ökande BMI var signifikant relaterat till en minskning av förväntat ägglossningsnummer för alla 12.5 mg/dagscykler (=0.002) och första 12.5 mg/dagscykler (<0.001). Ingen av de andra variablerna hade någon betydande inverkan på resultatet.
graviditetsfrekvensen för dosen 12, 5 mg/dag var 55 / 735 (7, 5%). Logistisk regression visade att en diagnos av anovulation resulterade i en signifikant högre graviditetsfrekvens än andra diagnoser (=0.,003). Ålder var också signifikant associerad; ökande ålder sänkte graviditetsfrekvensen (trip = 0,033).
den genomsnittliga endometrialtjockleken på dag 11 för alla 12,5 mg/dagscykler var 8,36 mm. alla patienter med mer än en cykel vid denna dos identifierades sedan, och endometriemätningarna i första och sista cykeln jämfördes med hjälp av ett parat ritprov. Det fanns ingen skillnad i dessa mätningar (initial tjocklek = 8.47, slutlig tjocklek = 8.20; >0.1). Således finns det inga bevis för att endometrial tjocklek kommer att minska med flera cykler av högdos letrozol.,
3.2. Effekt av diagnos på utfall med högdos Letrozol
eftersom behandlingsmålet skiljer sig åt hos kvinnor med ägglossning dysfunktion (1-2 ägglossningar) jämfört med kvinnor som genomgår kontrollerad ovariell hyperstimulering med andra diagnoser (2-3 ägglossningar eller fler) separerades dessa grupper och jämfördes (Tabell 2) .
för den anovulatoriska grupp som behandlades med 12, 5 mg / dag var det genomsnittliga antalet förväntade ägglossningar 1, 88. Regressionsanalys visade att BMI hade en negativ effekt på förutsagt ägglossningsnummer (trip=0, 049). Den totala graviditetsfrekvensen i denna grupp var 11%.,
för patienter som genomgår kontrollerad ovariell hyperstimulering vid denna dos var medelvärdet för förväntade ägglossningar 2, 03. Detta skilde sig inte signifikant från den anovulatoriska gruppen. Regressionsanalys visade att BMI hade en invers effekt på förväntat ovulationsantal (trip = 0, 012) som did age (trip=0, 062). Den totala graviditetsfrekvensen i denna grupp var 6%, signifikant mindre än den hos patienter med anovulatoriska cykler (trip=0,04).
3.3., Matchad Pardosjämförelse
ett antal patienter behandlades med olika doser letrozol i flera behandlingscykler. I dessa matchade par jämfördes lägre doser (5, 7, 5 och 10 mg/dag) med 12, 5 mg/dag (tabell 3). Endometrietjockleken varierade inte signifikant med någon dosjämförelse, med 5 mg dosering som gav en liten 0.47 mm tjockare endometrium än 12.5 mg dagligen. Det fanns emellertid en signifikant skillnad i förväntat ägglossningsnummer, med alla tre andra doseringsgrupper som producerar färre ägglossningar än 12.,5 mg-gruppen och statistisk signifikans uppnåddes genom att jämföra 7, 5 mg mot 12, 5 mg (trip = 0, 001).
4. Diskussion
Letrozol har blivit ett viktigt verktyg i vårt armamentarium för behandling av infertilitet, men överraskande liten ansträngning har ägnats åt att optimera dess effektivitet. Det initiala doseringsschemat extrapolerades från det som användes med klomifen, det vill säga 5 dagar i följd som började tidigt i follikelfasen. Dosintervallet valdes baserat på data från postmenopausala kvinnor som hämtade östradiol., Det senare ämnet är oroande eftersom det finns tvekan hos läkare att utforska högre doser av läkemedlet. Det kan vara att användningen av högre doser än de som vanligen föreskrivs, särskilt hos kvinnor som svarar otillräckligt på standarddoser, kommer att tillåta fler patienter att förbli på orala läkemedel och inte behöva tillgripa gonadotropinbehandling eller in vitro fertilisering.
tillgängliga bevis tyder på ett dosrespons med letrozol, med högre doser som ger mer mogna folliklar och högre ägglossning ., I den inledande studien producerade 5mg dagligen ett högre antal ägglossningar än 2.5 mg . En andra studie, som jämförde 2, 5 mg, 5 mg och 7, 5 mg, fann att antalet mogna folliklar var signifikant större när dosen ökade (1, 0, 1, 4 och 3, 4, resp.) .
denna studie tyder på att det kan finnas nytta för att öka dosen ytterligare, bortom 7, 5 mg/dag till så mycket som 12, 5 mg / dag. Förväntat ägglossningsnummer var större för att öka doserna av läkemedlet, och endometrial tjocklek var opåverkad., Således, när patientens mål för antalet förväntade ägglossningar inte uppfylls med lägre doser av läkemedlet, verkar det rimligt att undersöka deras svar på en dos av 10-12, 5 mg dagligen.
motivering för att inte överskrida doser på 2, 5–7, 5 mg har baserats på konceptet att dessa doser minskar östradiolnivåerna 88-98% . Dessa data, som härrör från postmenopausala bröstcancerpatienter, kan dock inte vara tillämpliga på kvinnor i fertil ålder, särskilt de med förhöjda östrogennivåer på grund av kronisk anovulation och överdriven BMI. Dessutom i en dos av 2.,5 mg dagligen, det tar 2-4 dagar för maximal undertryckning att inträffa . Steady-state plasmanivåer uppträder inte så länge som 2 månader . Således finns det anledning att tro att korttidsadministrering med högre doser kan vara effektivare vid inducering av endogen FSH-frisättning, vilket resulterar i större follikelutveckling.
dessutom kan östradiolundertryck inte vara den enda effekten av värde. Letrozol har noterats för att hämma andra aspekter av den steroidogena vägen, inklusive en minskning av syntesen längs kortisolvägen ., Således kan intraovarian androgenackumulering vara oproportionerligt större än minskningen av östrogen. Androgen har visat sig väl i primatet för att stimulera tidig follikeltillväxt genom att förstärka follikulärt FSH-uttryck och stimulera endokrina och parakrinfaktorer som synergiserar med FSH för att främja follikulogenes .
5. Sammanfattning
Vi har visat att letrozol, som används i doser större än de som vanligen används, kan ge ökad follikeltillväxt utan skadliga effekter på endometrium., Ytterligare studier behövs tydligt, inklusive grundläggande undersökning av östradiol – och androgennivåer med dessa doser hos kvinnor i reproduktiv ålder. Ändå tror vi att höga doser av detta läkemedel kan och bör användas, särskilt hos kvinnor otillräckligt svarar på lägre doser. Dessutom tror vi att randomiserade studier som jämför högdos till lågdos administrering skulle hjälpa till att bestämma den optimala startdosen för denna medicinering hos kvinnor med varierande diagnoser.