résumé
le létrozole, un inhibiteur de l’aromatase, s’est révélé efficace comme agent d’induction de l’ovulation et d’hyperstimulation ovarienne contrôlée. Cependant, l’administration de la dose a généralement été limitée à 5 jours à raison de 2,5 à 7,5 mg par jour. Nous avons entrepris un examen rétrospectif de plus de 900 cycles de traitement utilisant le létrozole à des doses aussi élevées que 12,5 mg par jour., Les résultats indiquent que de telles doses offrent effectivement des avantages aux patients; en ce sens qu’il y a une augmentation de la croissance folliculaire et un nombre plus élevé d’ovulations prédites avec des doses plus élevées du médicament. Cependant, l’augmentation des doses ne produit pas d’effet néfaste sur l’épaisseur de l’endomètre. Le létrozole à forte dose peut être utile chez les femmes qui ne répondent pas adéquatement aux doses plus faibles. En outre, des essais randomisés sont nécessaires pour déterminer si le létrozole à forte dose pourrait être optimal comme dose initiale pour certains groupes de traitement.
1., Introduction
chez les femmes subissant une induction de l’ovulation pour le traitement de l’oligoanovulation, le citrate de clomiphène a longtemps été le médicament initial de choix pour le traitement de première intention . Le médicament agit principalement en inhibant de manière compétitive la liaison de l’estradiol à son récepteur dans l’hypothalamus, libérant ainsi l’hypothalamus de l’inhibition négative et permettant une libération accrue de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) de l’hypophyse. Cette augmentation de la libération de FSH améliore la croissance folliculaire, augmentant les chances d’ovulation., Le médicament s’est également avéré utile pour produire l’ovulation multiple dans les couples avec l’infertilité inexpliquée, l’infertilité masculine de facteur, et d’autres désordres où l’hyperstimulation ovarienne commandée a été jugée de valeur.
bien qu’approuvé pour une utilisation aux États-Unis depuis plus de 40 ans, le clomiphène présente des limites importantes. Tout d’abord, seulement 75-80% des femmes anovulatoires répondent au médicament avec une croissance folliculaire appropriée ., En outre, les effets secondaires du médicament peuvent être psychologiquement difficiles à supporter (bouffées de chaleur et sautes d’humeur) et préjudiciables à la fertilité (développement de l’endomètre altéré et sécrétions cervicales anormales). Le médicament a une longue demi-vie, et les effets indésirables peuvent être cumulatifs au fil du temps .
Une classe de médicaments connus sous le nom d’inhibiteurs de l’aromatase a également le potentiel d’améliorer la libération de FSH, non pas par l’interaction inhibitrice estradiol-récepteur, mais plutôt par l’inhibition de la synthèse de l’estradiol. Un tel inhibiteur, le létrozole, a été approuvé pour une utilisation en 1997 pour le traitement du cancer du sein., En 2001, il avait été utilisé chez les femmes anovulatoires avec beaucoup de succès, et à l’heure actuelle, le médicament est extrêmement populaire parmi les médecins et les patients dans le traitement de la dysfonction de l’ovulation et pour l’hyperstimulation ovarienne contrôlée: le médicament a une demi-vie de seulement 45 heures, et les effets secondaires, tout en
le choix initial de la posologie avec le létrozole a été extrapolé à partir de plusieurs études réalisées sur des femmes ménopausées traitées pour un cancer du sein ., Les données obtenues chez ces patients suggèrent une inhibition substantielle de la formation d’estradiol à des doses de 2,5 à 5 mg par jour. Cependant, l’application de ces données à l’utilisation à court terme du médicament chez les femmes en âge de procréer est très discutable. Néanmoins, l’investigation Clinique du médicament chez les femmes infertiles a été généralement limitée à 5 jours de traitement à des doses de 2,5–7,5 mg par jour.
pendant plusieurs années, nous avons, chez les femmes, ressenti une réponse sous-optimale aux doses établies de létrozole, administré des doses du médicament jusqu’à 12,5 mg par jour., Ce manuscrit a été conçu pour examiner les questions suivantes: (1) y a-t-il un rôle pour l’utilisation de doses élevées (supérieures à 7,5 mg par jour) de létrozole dans le traitement des patients anovulatoires chroniques?; (2) y a-t-il un rôle pour l’utilisation du létrozole à forte dose dans l’hyperstimulation ovarienne contrôlée?; (3) Quel effet le létrozole à dose plus élevée a-t-il sur le développement de l’endomètre?
2. Matériaux et méthodes
Cette étude est une analyse rétrospective de cohortes avec des données extraites de notre dossier médical électronique (eIVF, Practice Highway, Dallas)., Tous les patients traités par létrozole et insémination intra-utérine au Wisconsin Fertility Institute (Middleton, WI USA), de janvier 2007 à décembre 2009, ont été inclus dans l’étude. Les âges variaient de 23 à 47 ans. Tous les patients ont reçu 5 jours d’une dose fixe de létrozole au début du jour 3 de leur cycle; si le patient était anovulatoire, la médroxyprogestérone a été administrée pour induire les règles., L’échographie a été réalisée au jour 11 du cycle et le nombre folliculaire, la taille folliculaire et l’épaisseur et le motif de l’endomètre ont été déterminés; les follicules ont été mesurés dans deux dimensions perpendiculaires et la valeur moyenne enregistrée, tandis que l’épaisseur de l’endomètre a été mesurée au point de la plus grande épaisseur.
Le nombre prévu d’ovulation a été calculé en fonction de la taille des follicules au jour 11, avec une augmentation ajustée de 1,7 mm par jour jusqu’au jour du déclenchement de l’ovulation avec la gonadotrophine chorionique humaine (HGG) ., On a ensuite attribué à chaque taille extrapolée de follicule une probabilité d’ovulation tirée de données publiées précédemment . La somme de ces probabilités a donné un seul nombre d’ovulation prédit par cycle.
des statistiques descriptives ont été calculées pour toutes les variables de manière univariée. Une analyse de régression linéaire et logistique multivariée a été effectuée pour déterminer l’importance relative de chaque variable prédictive et de ses covariables. Les termes sont restés dans l’équation comme significatifs si 𝑃<0.15., Des diagnostics de valeurs propres ont été effectués pour identifier les problèmes potentiels de multicollinéarité. Une analyse unidirectionnelle de la variance a été effectuée au besoin. Les données ont été analysées à l’aide de la trousse statistique pour le programme des Sciences Sociales (SPSS).
3. Résultats
un total de 907 cycles de traitement utilisant une dose fixe de cinq jours de létrozole ont été identifiés au cours de la période de deux ans. De ce nombre, 41 (4,4%) ont été éliminés de l’analyse en raison d’anomalies de l’administration/de la conformité des médicaments ou de l’absence d’information clé pour une ou plusieurs variables., Sur les 866 cycles restants, 33 ont reçu 5 mg par jour, 80 ont reçu 7,5 mg par jour, 18 ont utilisé 10 mg par jour et 735 ont utilisé 12,5 mg par jour. Les résultats peuvent être vus dans le tableau 1. Pour tous les cycles, le nombre d’ovulations prévues était significativement moindre pour les doses de 7,5 mg/jour ou moins par rapport aux doses de 10 mg/jour ou plus (𝑃<0,001). Cela est resté vrai lorsque les données ont été filtrées pour inclure uniquement les premiers cycles sur une dose donnée (𝑃=0,033). Aucune différence significative n’a été observée pour les taux de grossesse entre les doses.
3.1. Haute Dose-létrozole
comme le 12.,Le groupe de 5 mg/jour était de loin le plus important, et en raison de l’absence de littérature traitant de cette posologie, une analyse univariée a été effectuée pour ce groupe. La moyenne globale pour le nombre d’ovulation prévu était de 2,16 par cycle. Les données ont ensuite été filtrées pour éliminer les essais non indépendants; l’analyse de seulement la première dose de 12,5 mg pour un patient donné a abouti à un nombre moyen d’ovulation prévu de 1,91. Les deux ensembles de données ont été analysés pour la normalité, sans indication de rejeter l’hypothèse nulle de données normalement distribuées (données non présentées)., Une régression linéaire a ensuite été effectuée pour déterminer si cette valeur était modifiée de manière significative en fonction de l’âge, de l’IMC ou du taux sérique de FSH au jour 3. L’augmentation de l’IMC était significativement liée à une diminution du nombre d’ovulation prévu pour tous les cycles de 12,5 mg/jour (𝑃=0,002) et les premiers cycles de 12,5 mg/jour (𝑃<0,001). Aucune des autres variables n’a eu d’incidence significative sur le résultat.
le taux de grossesse pour la dose de 12,5 mg/jour était de 55/735 (7,5%). La régression logistique a révélé qu’un diagnostic d’anovulation entraînait un taux de grossesse significativement plus élevé que les autres diagnostics (𝑃=0.,003). L’âge était également significativement associé; l’augmentation de l’âge a réduit le taux de grossesse (𝑃=0,033).
l’épaisseur moyenne de l’endomètre au jour 11 pour tous les cycles de 12,5 mg/jour était de 8,36 mm. tous les patients ayant plus d’un cycle à cette dose ont ensuite été identifiés, et les mesures du premier et du dernier cycle de l’endomètre ont été comparées à l’aide d’un test ers-apparié. Il n’y avait pas de différence dans ces mesures (épaisseur initiale = 8,47, épaisseur finale = 8,20; 𝑃>0,1). Ainsi, il n’y a aucune preuve que l’épaisseur de l’endomètre diminuera avec plusieurs cycles de létrozole à forte dose.,
3.2. Effet du diagnostic sur le résultat avec le létrozole à forte Dose
étant donné que l’Objectif du traitement diffère chez les femmes présentant un dysfonctionnement de l’ovulation (1 à 2 ovulations) par rapport aux femmes subissant une hyperstimulation ovarienne contrôlée avec d’autres diagnostics (2 à 3 ovulations ou plus), ces groupes ont été séparés et comparés (Tableau 2) .
pour le groupe anovulatoire traité avec 12,5 mg/jour, le nombre moyen d’ovulations prévues était de 1,88. L’analyse de régression a révélé que L’IMC avait un effet négatif sur le nombre d’ovulation prévu (𝑃=0,049). Le taux global de grossesse dans ce groupe était de 11%.,
chez les patientes ayant subi une hyperstimulation ovarienne contrôlée à cette dose, le nombre moyen d’ovulations prévues était de 2,03. Cela ne différait pas significativement du groupe anovulatoire. L’analyse de régression a démontré que L’IMC avait un effet inverse sur le nombre d’ovulation prévu (𝑃=0,012) tout comme l’âge (𝑃=0,062). Le taux global de grossesse dans ce groupe était de 6%, significativement inférieur à celui des patientes ayant des cycles anovulatoires (𝑃=0,04).
3.3., Comparaison des doses appariées
un certain nombre de patients ont été traités avec différentes doses de létrozole au cours de plusieurs cycles de traitement. Dans ces paires appariées, des doses plus faibles (5, 7,5 et 10 mg/jour) ont été comparées à 12,5 mg/jour (Tableau 3). L’épaisseur de l’endomètre n’a pas varié de manière significative avec n’importe quelle comparaison de dose, avec le dosage de 5mg produisant un endomètre moins épais de 0,47 mm que 12,5 mg par jour. Cependant, il y avait une différence significative dans le nombre d’ovulation prévu, les trois autres groupes de dosage produisant moins d’ovulations que les 12.,Groupe de 5 mg, et la signification statistique a été atteinte en comparant 7,5 mg versus 12,5 mg (𝑃=0,001).
4. Discussion
le létrozole est devenu un outil important dans notre arsenal pour traiter l’infertilité, mais étonnamment peu d’efforts ont été consacrés à l’optimisation de son efficacité. Le schéma posologique initial a été extrapolé de celui utilisé avec le clomiphène, c’est-à-dire 5 jours consécutifs commençant tôt dans la phase folliculaire. La gamme posologique a été choisie en fonction des données sur la suppression de l’estradiol chez les femmes ménopausées., Ce dernier sujet est préoccupant dans la mesure où les médecins hésitent à explorer des doses plus élevées du médicament. Il se peut que l’utilisation de doses plus élevées que celles couramment prescrites, en particulier chez les femmes qui répondent de manière inadéquate aux doses standard, permettra à plus de patients de rester sous médicaments oraux et de ne pas avoir à recourir à un traitement par gonadotrophine ou à une fécondation in vitro.
Les preuves disponibles suggèrent une dose-réponse avec le létrozole, avec des doses plus élevées produisant des follicules plus matures et des taux d’ovulation plus élevés ., Dans la première étude de ce type, 5 mg par jour ont produit un nombre plus élevé d’ovulations que 2,5 mg . Une deuxième étude, comparant 2,5 mg, 5 mg et 7,5 mg, a révélé que le nombre de follicules matures était significativement plus élevé à mesure que la dose augmentait (1,0, 1,4 et 3,4, resp.) .
Cette étude suggère qu’il pourrait être utile d’augmenter la dose encore plus loin, au-delà de 7,5 mg/jour jusqu’à 12,5 mg/jour. Le nombre prévu d’ovulation était plus grand pour les doses croissantes du médicament, et l’épaisseur de l’endomètre n’a pas été affectée., Ainsi, lorsque l’Objectif du patient pour le nombre d’ovulations prévues n’est pas atteint avec des doses plus faibles du médicament, il semble raisonnable d’explorer leur réponse à une dose de 10-12, 5 mg par jour.
la Justification pour ne pas dépasser les doses de 2,5 à 7,5 mg a été fondée sur le concept selon lequel ces doses réduisent les niveaux d’estradiol de 88 à 98% . Cependant, ces données, dérivées de patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein, peuvent ne pas s’appliquer aux femmes en âge de procréer, en particulier celles présentant des niveaux élevés d’œstrogènes dus à une anovulation chronique et à un IMC excessif. En outre, à une dose de 2.,5 mg par jour, il faut 2-4 jours pour que la suppression maximale se produise . Les concentrations plasmatiques à l ‘état d’ équilibre ne se produisent pas aussi longtemps que 2 mois . Ainsi, il y a des raisons de croire que l’administration à court terme de dose plus élevée peut être plus efficace pour induire la libération endogène de FSH, ayant pour résultat un plus grand développement folliculaire.
de plus, la suppression de l’estradiol peut ne pas être le seul effet de la valeur. Il a été noté que le létrozole inhibe d’autres aspects de la voie stéroïdogène, y compris une réduction de la synthèse le long de la voie du cortisol ., Ainsi, l’accumulation intraovarienne d’androgène peut être disproportionnellement plus grande que la réduction de l’oestrogène. L’androgène a été bien démontré chez le primate pour stimuler la croissance folliculaire précoce en augmentant l’expression folliculaire de la FSH et pour stimuler les facteurs endocriniens et paracrine qui se synergisent avec la FSH pour favoriser la folliculogenèse .
5. Résumé
Nous Avons montré que le létrozole, utilisé à des doses supérieures à celles couramment utilisées, peut produire une croissance folliculaire améliorée sans effets néfastes sur l’endomètre., Une étude plus approfondie est clairement nécessaire, y compris une étude de base sur les niveaux d’estradiol et d’androgènes avec ces doses chez les femmes en âge de procréer. Néanmoins, nous pensons que des doses élevées de ce médicament peuvent et doivent être utilisées, en particulier chez les femmes insuffisamment sensibles à des doses plus faibles. De plus, nous croyons que des essais randomisés comparant l’administration de doses élevées à l’administration de doses faibles aideraient à déterminer la dose initiale optimale pour ce médicament chez les femmes ayant des diagnostics différents.