absztrakt
letrozol, egy aromatáz inhibitor, ovulációs indukciós és kontrollált ovárium hiperstimulációs szerként bizonyult hatékonynak. A napi 2, 5-7, 5 mg-os adag beadását azonban általában 5 napra korlátozták. Vállaltuk retrospektív felülvizsgálatát több mint 900 kezelési ciklus letrozol dózisban olyan magas, mint 12,5 mg naponta., Az eredmények azt mutatják, hogy az ilyen dózisok valóban előnyösek a betegek számára; mivel fokozott follikuláris növekedés és nagyobb számú várható ovuláció van a gyógyszer nagyobb dózisaival. A növekvő dózisok azonban nem okoznak káros hatást az endometrium vastagságára. A nagy dózisú letrozol értékes lehet azoknál a nőknél, akik nem reagálnak megfelelően az alacsonyabb dózisokra. Továbbá randomizált vizsgálatokra van szükség annak meghatározásához, hogy a nagy dózisú letrozol valóban optimális-e kezdő dózisként bizonyos kezelési csoportok esetében.
1., Bevezetés
az oligoanovuláció kezelésére ovulációs indukcióban részesülő nőknél a klomifen-citrát már régóta az első vonalbeli terápia kezdeti gyógyszere . A gyógyszer működik, elsősorban a versenyképes gátolja a kötelező ösztradiol, hogy a receptor, a hipotalamusz, ezáltal mentesíti a hipotalamusz a negatív gátlás, valamint lehetővé teszi a nagyobb kiadás a follikulus stimuláló hormon (FSH) az agyalapi mirigy. Az FSH felszabadulásának ez a növekedése fokozza a follikuláris növekedést, növelve az ovuláció esélyeit., A gyógyszer is hasznosnak bizonyult termelő többszörös ovuláció Párok megmagyarázhatatlan meddőség, férfi faktor meddőség, és egyéb rendellenességek, ahol ellenőrzött petefészek hiperstimulációs ítélték érték.
míg az Egyesült Államokban több mint 40 éve engedélyezett, a klomifénnek jelentős korlátai vannak. Először is, az anovulációs nőknek csak 75-80% – a reagál a gyógyszerre megfelelő follikuláris növekedéssel ., Továbbá, a mellékhatások a gyógyszer lehet pszichológiailag nehéz elviselni (hőhullámok és hangulatingadozások) és káros a termékenységre (károsodott endometrium fejlődését és rendellenes nyaki váladék). A gyógyszer hosszú felezési ideje van, a káros hatások idővel kumulatívak lehetnek .
az aromatáz inhibitorokként ismert gyógyszerek egy csoportja szintén fokozhatja az FSH felszabadulását, nem az ösztradiol-receptor kölcsönhatásának gátlásával, hanem az ösztradiol szintézis gátlásával. Az egyik ilyen inhibitort, a letrozolt 1997-ben hagyták jóvá emlőrák kezelésére., 2001-ig használták a anovulatiós a nők nagy sikerrel, de jelenleg a gyógyszer rendkívül népszerű orvosok, mind a betegek a kezelés, mind a peteérés zavara, valamint az ellenőrzött petefészek hiperstimulációs: a kábítószer-felezési ideje mindössze 45 óra alatt, mellékhatások, míg hasonló a clomiphene, sokkal enyhébb, kevésbé gyakori .
a letrozol adagolásának eredeti választását extrapolálták több, mellrák miatt kezelt, posztmenopauzában lévő nőkön végzett vizsgálatból ., Az ezekből a betegekből származó adatok az ösztradiol képződésének jelentős gátlására utaltak napi 2,5–5 mg dózisokkal. Azonban ezeknek az adatoknak a alkalmazása a gyógyszer rövid távú használatára a reproduktív korú nőknél erősen megkérdőjelezhető. Mindazonáltal a gyógyszer klinikai vizsgálata terméketlen nőknél általában 5 napos kezelésre korlátozódik, napi 2,5–7,5 mg dózisban.
Több éve, a nőkben úgy éreztük, hogy szuboptimálisan reagál a letrozol megállapított dózisaira, a gyógyszer adagját napi 12, 5 mg-ig., Ez a kézirat célja az volt, hogy megvizsgálja a következő kérdéseket: (1) van-e szerepe a letrozol nagy dózisainak (napi 7,5 mg-nál nagyobb) krónikus anovulációs betegek kezelésében?; (2) van-e szerepe a nagy dózisú letrozol kontrollált ovárium hiperstimulációban történő alkalmazásának?; (3) milyen hatással van a nagyobb dózisú letrozol az endometrium fejlődésére?
2. Anyagok és módszerek
Ez a tanulmány egy retrospektív kohorsz elemzés az elektronikus orvosi nyilvántartásból (eIVF, Practice Highway, Dallas) kivont adatokkal., A vizsgálatba 2007 januárjától 2009 decemberéig a wisconsini termékenységi Intézetben (Middleton, WI USA) letrozollal és intrauterin megtermékenyítéssel kezelt összes beteget bevonták. Korosztály között mozgott 23 nak nek 47 évek. Minden beteget 5 napos fix letrozol adaggal adtak be ciklusuk 3. napjától kezdve; ha a beteg anovulációs volt, medroxiprogeszteront adtak be a menstruáció kiváltására., Ultrahang vizsgálatot végeztek a ciklus nap, 11, follikuláris száma, follikuláris mérete, valamint a méhnyálkahártya vastagsága minta határozták meg; tüszők voltak mért két egymásra merőleges, méretei, a rögzített érték, míg az endometrium vastagsága volt mérve a pont, legnagyobb vastagsága.
a várható ovulációs számot a tüszők mérete alapján számították ki a 11. napon, napi 1,7 mm-es korrigált növekedéssel az ovuláció kiváltásának napjáig humán korionos gonadotropinnal (hGG) ., Ezután minden extrapolált tüszőmérethez hozzárendelték a korábban közzétett adatokból vett ovuláció valószínűségét . Ezen valószínűségek összegzése ciklusonként egyetlen előrejelzett ovulációs számot eredményezett.
A leíró statisztikákat minden változóra univariate módon számították ki. Többváltozós lineáris és logisztikus regressziós analízist végeztünk, hogy meghatározzuk az egyes prediktorváltozók és kovariánsai relatív jelentőségét. A kifejezések az egyenletben jelentősek maradtak, ha 𝑃< 0.15., Az Eigen-érték diagnosztikát a multicollinearitás lehetséges problémáinak azonosítására végezték. Szükség szerint elvégeztük a variancia egyirányú elemzését. Az adatokat a Társadalomtudományi (SPSS) Program statisztikai csomagjával elemeztük.
3. Eredmények
összesen 907 kezelési ciklust azonosítottak egy ötnapos fix letrozol adag alkalmazásával a kétéves időszakban. Ezek közül 41 (4, 4%) megszűnt az elemzésből a gyógyszeres kezelés/megfelelés rendellenességei vagy egy vagy több változóra vonatkozó kulcsfontosságú információk hiánya miatt., A fennmaradó 866 ciklus közül 33-at adtak be napi 5 mg-mal, 80-at napi 7,5 mg-mal, 18-at napi 10 mg-mal, 735-öt pedig napi 12,5 mg-mal. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók. Minden ciklus esetében az előre jelzett ovulációk száma szignifikánsan kisebb volt a napi 7, 5 mg-os vagy annál kisebb dózisoknál, mint a napi 10 mg-os vagy annál nagyobb dózisoknál (𝑃<0, 001). Ez igaz maradt, amikor az adatokat szűrtük, hogy csak az első ciklusokat tartalmazzák egy adott adagon (𝑃=0, 033). A dózisok között nem volt szignifikáns különbség a terhesség arányában.
3.1. Nagy dózisú-letrozol
mint a 12.,5 mg/nap csoport volt messze a legnagyobb, és mivel a szakirodalom nem foglalkozik ez a dózis, univariate elemzést végeztünk ebben a csoportban. Az előrejelzett ovulációs szám teljes átlaga ciklusonként 2, 16 volt. Az adatok akkor szűrt, hogy távolítsa el nonindependent vizsgálatok; elemzése csak az első a 12,5 mg-os dózis egy adott beteg eredményezte, hogy egy előre ovuláció száma 1.91. Mindkét adatkészletet a normalitás szempontjából elemeztük, anélkül, hogy elutasítanánk a normál eloszlású adatok null hipotézisét (az adatok nem jelennek meg)., Ezután lineáris regressziót végeztünk annak meghatározására, hogy ezt az értéket jelentősen megváltoztatták-e az életkor, a BMI vagy a 3.nap szérum FSH szintje. A növekvő BMI szignifikánsan összefüggött a várható ovulációs szám csökkenésével mind a 12, 5 mg/nap ciklusokban (𝑃=0, 002), mind az első 12, 5 mg/nap ciklusokban (𝑃<0, 001). A többi változó egyikének sem volt jelentős hatása az eredményre.
a 12, 5 mg/nap adag terhességi aránya 55 / 735 volt (7, 5%). A logisztikus regresszió kimutatta, hogy az anovuláció diagnózisa szignifikánsan magasabb terhességi arányt eredményezett, mint más diagnózisok (𝑃=0.,003). Az életkor is jelentősen társult; az életkor növekedése csökkentette a terhességi arányt (𝑃=0, 033).
A méhnyálkahártya vastagsága napján 11 minden 12.5 mg/nap ciklusok volt 8.36 mm. Az összes beteg több mint egy ciklust, ez a dózis, majd azonosított, valamint az első, valamint az utolsó ciklus endometrium mérések hasonlították össze használó párosított 𝑡-teszt. Nem volt különbség a mérések (eredeti vastagság = 8.47, végleges vastagsága = 8.20; 𝑃>0.1). Így nincs bizonyíték arra,hogy az endometrium vastagsága csökken a nagy dózisú letrozol több ciklusával.,
3.2. A diagnózis hatása az eredményre nagy dózisú letrozol esetén
mivel a kezelési cél különbözik az ovulációs zavarban (1-2 ovulációban) szenvedő nőknél, szemben a kontrollált ovárium hiperstimuláción átesett nőkkel más diagnózisokkal (2-3 ovulációval vagy annál több), ezeket a csoportokat elválasztották és összehasonlították (2 .táblázat).
a 12, 5 mg / nap adaggal kezelt anovulációs csoportban az előre jelzett ovulációk átlagos száma 1, 88 volt. A regressziós elemzés kimutatta, hogy a BMI negatív hatással van az előrejelzett ovulációs számra (𝑃=0, 049). A teljes terhességi arány ebben a csoportban 11% volt.,
azoknál a betegeknél, akiknél ebben az adagban kontrollált ovárium hiperstimulációt végeztek, az előre jelzett ovulációk átlagos száma 2, 03 volt. Ez nem különbözött jelentősen az anovulációs csoporttól. A regressziós analízis kimutatta, hogy a BMI fordított hatással van a várható ovulációs számra (𝑃=0, 012), mint az életkor (𝑃=0, 062). A teljes terhességi arány ebben a csoportban 6% volt, szignifikánsan kisebb, mint az anovulációs ciklusokban szenvedő betegeknél (𝑃=0, 04).
3.3., Párosított dózis-összehasonlítás
számos beteget különböző letrozol dózisokkal kezeltek több kezelési ciklusban. Ezekben a párokban az alacsonyabb dózisokat (5, 7, 5 és 10 mg/nap) hasonlították össze a 12, 5 mg/nap adaggal (3.táblázat). Endometrium vastagsága nem változik jelentősen bármely adag képest, az 5 mg-os adagolási termelő egy kevés 0.47 mm-nél vastagabb méhnyálkahártya mint 12,5 mg naponta. Azonban, volt egy jelentős különbség a várható ovulációs szám, mind a három másik adagolási csoportok termelő kevesebb ovulációk, mint a 12.,5 mg-os csoport, és statisztikai szignifikanciát értek el a 7, 5 mg-mal összehasonlítva, szemben a 12, 5 mg-mal (𝑃=0, 001).
4. Vita
a letrozol fontos eszközévé vált a fegyverzetünkben a meddőség kezelésére, ám meglepően kevés erőfeszítést fordítottak annak hatékonyságának optimalizálására. A kezdeti adagolási ütemtervet extrapolálták a klomifénnel való alkalmazásból,azaz 5 egymást követő nap a follikuláris fázis elején. Az adagolási tartományt a posztmenopauzás nők ösztradiol szuppressziós adatai alapján választották ki., Az utóbbi téma aggodalomra ad okot, mivel az orvosok bizonytalanok a gyógyszer nagyobb dózisainak feltárására. Előfordulhat, hogy az előírtnál nagyobb dózisok alkalmazása, különösen azoknál a nőknél, akik nem megfelelően reagálnak a szokásos dózisokra, lehetővé teszi, hogy több beteg maradjon orális gyógyszereken, és nem kell gonadotropin terápiát vagy in vitro megtermékenyítést alkalmaznia.
a rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a letrozol dózisreakciója magasabb dózisokban érettebb tüszőket és magasabb ovulációs arányt eredményez ., A kezdeti ilyen vizsgálatban az 5 mg naponta nagyobb számú ovulációt eredményezett, mint 2,5 mg . Egy második, 2,5 mg-os, 5 mg-os és 7,5 mg-os adagot összehasonlító vizsgálat során az érett tüszők száma szignifikánsan nagyobbnak bizonyult, mint az adag növekedése (1,0, 1,4 és 3,4, resp.) .
Ez a vizsgálat arra utal, hogy hasznos lehet az adag további növelése, a napi 7, 5 mg-ot meghaladó napi 12, 5 mg-ra. Az előre jelzett ovulációs szám nagyobb volt a gyógyszer adagjainak növeléséhez, és az endometrium vastagsága nem változott., Így, ha a páciens célja az előrejelzett ovulációk számának nem felel meg a gyógyszer alacsonyabb dózisainak, ésszerűnek tűnik a napi 10-12, 5 mg-os dózisra adott válasz feltárása.
a 2, 5-7, 5 mg–os dózisok meg nem haladásának indoklása azon a koncepción alapult, hogy ezek az adagok 88-98% – kal csökkentik az ösztradiolszintet . Azonban ezek az adatok, amelyek posztmenopauzás emlőrákos betegekből származnak, nem alkalmazhatók a reproduktív korú nőkre, különösen a krónikus anovuláció és a túlzott BMI miatt emelkedett ösztrogénszintre. Továbbá, egy adag 2.,5 mg naponta, 2-4 napig tart, amíg a maximális szuppresszió bekövetkezik . Az egyensúlyi plazmaszintek 2 hónapig nem fordulnak elő . Ezért okkal feltételezhető, hogy a magasabb dózisú rövid távú alkalmazás hatékonyabb lehet az endogén FSH felszabadulás indukálásában, ami nagyobb tüszőérést eredményez.
ezenkívül az ösztradiol szuppresszió nem lehet az érték egyetlen hatása. A letrozolról kimutatták, hogy gátolja a szteroidogén út más aspektusait, beleértve a szintézis csökkenését a kortizolút mentén ., Így az intraovarian androgén felhalmozódása aránytalanul nagyobb lehet, mint az ösztrogén csökkenése. Az androgén jól bizonyított a főemlősben, hogy stimulálja a korai follikuláris növekedést a follikuláris FSH expresszió fokozásával, valamint az endokrin és parakrin faktorok stimulálásával, amelyek az FSH-val szinergizálódnak a folliculogenezis elősegítése érdekében .
5. Összefoglaló
megmutattuk, hogy a letrozol, amelyet az általánosan alkalmazott dózisoknál nagyobb adagokban alkalmaznak, fokozott follikuláris növekedést eredményezhet anélkül, hogy káros hatással lenne az endometriumra., További vizsgálatokra egyértelműen szükség van, beleértve az ösztradiol és az androgénszint alapvizsgálatát ezekkel a dózisokkal reproduktív korú nőknél. Mindazonáltal úgy gondoljuk, hogy ennek a gyógyszernek a nagy dózisai alkalmazhatók és alkalmazandók, különösen azoknál a nőknél, akik nem reagálnak megfelelően az alacsonyabb dózisokra. Ezenkívül úgy gondoljuk, hogy a randomizált vizsgálatok, amelyek a nagy dózist az alacsony dózisú adagolással hasonlítják össze, segítenek meghatározni a gyógyszer optimális kezdő dózisát különböző diagnózisú nőknél.