Abstrakt
Letrozole en aromatasehemmer, har vist seg å være effektiv som en eggløsning induksjon og kontrollert ovarian hyperrealistiske stimulering agent. Men dose-administrasjonen har stort sett vært begrenset til 5 dager på 2,5-7,5 mg daglig. Vi foretok en retrospektiv gjennomgang av over 900 behandling sykluser med letrozole i doser så høye som 12.5 mg per dag., Resultatene indikerer at slike doser gjør faktisk tilbyr nytte for pasienter, i at det er økt follicular vekst og et høyere antall spådd ovulations med høyere doser av stoffet. Imidlertid økende doser ikke gir en negativ effekt på endometrisk tykkelse. Høy-dose letrozole kan være av verdi i kvinner som unnlater å svare tilstrekkelig på lavere doser. Videre, randomiserte studier er nødvendig for å fastslå om høy-dose letrozole kan faktisk være optimalt som en startdose for sikker behandling grupper.
1., Innledning
hos kvinner som gjennomgår eggløsning induksjon for behandling av oligoanovulation, clomiphene citrate, har lenge vært det innledende stoffet av valget for første-linje behandling . Stoffet virker først og fremst ved å konkurransedyktig hemme bindingen av østradiol til sin reseptor i hypothalamus, og dermed slippe hypothalamus fra negative hemming og gir økt utslipp av follikkelstimulerende hormon (FSH) fra hypofysen. Denne økningen i FSH utgivelsen forbedrer follicular vekst, øke sjansene for eggløsning., Stoffet har også vist seg nyttig for å produsere flere eggløsning i par med uforklarlig infertilitet, mannlig faktor infertilitet, og andre lidelser hvor kontrollert ovarian hyperrealistiske stimulering har blitt ansett for å være av verdi.
Mens godkjent for bruk i Usa for mer enn 40 år, clomiphene har noen viktige begrensninger. Først, bare 75-80% av anovulatory kvinner svarer til medisinering med passende follicular vekst ., Videre bivirkninger av stoffet kan være psykologisk vanskelig å holde ut (hetetokter og humørsvingninger) og skadelig for fruktbarhet (nedsatt endometrisk utvikling og unormal cervikalt sekret). Stoffet har en lengre halveringstid, og bivirkninger kan være kumulativ over tid .
En gruppe stoffer som kalles aromatase-hemmere har også potensial til å øke FSH utgivelse, ikke ved å hemme estradiol-reseptor interaksjon, men heller ved hemming av østradiol syntese. En slik inhibitor, letrozole, ble godkjent for bruk i 1997 for behandling av brystkreft., Ved 2001, det hadde blitt brukt i anovulatory kvinner med stor suksess, og presentere stoffet er svært populære blant leger og pasienter i behandling av både eggløsning dysfunksjon og kontrollert for ovarian hyperrealistiske stimulering: stoffet har en halveringstid på bare 45 timer, og bivirkninger, mens tilsvarende for de av clomiphene, er langt mildere og mindre hyppige .
Den opprinnelige valg av dosering med letrozole ble ekstrapolert fra flere studier utført på postmenopausale kvinner blir behandlet for brystkreft ., Data som er avledet fra disse pasientene foreslått betydelige hemming av østradiol formasjon med doser på 2,5–5 mg daglig. Men anvendelsen av disse data til kortvarig bruk av stoffet i reproduktiv alder kvinner er svært tvilsom. Likevel, klinisk undersøkelse av stoffet i infertile kvinner har stort sett vært begrenset til 5 dager med behandling ved doser på 2.5–7.5 mg daglig.
For flere år, har vi i kvinner opplevde å bli suboptimally svarer til etablerte doser av letrozole, administrerte doser av stoffet opp til 12,5 mg daglig., Dette manuskriptet ble utviklet for å undersøke følgende spørsmål: (1) er det en rolle for bruk av høye doser (mer enn 7,5 mg daglig) av letrozole i behandling av kronisk anovulatory pasienter?; (2) er det en rolle for bruk av høy-dose letrozole i kontrollerte ovarian hyperrealistiske stimulering?; (3) hvilken effekt har høyere dose letrozole har ved livmorkreft utvikling?
2. Materialer og Metoder
Denne studien er en retrospektiv kohort-analyse med data hentet fra vår elektroniske pasientjournalen (eIVF, Praksis Motorveien, Dallas)., Alle pasienter behandlet med letrozole og intrauterin inseminasjon i Wisconsin Fruktbarhet Institute (Middleton, WI, USA), fra januar 2007 til desember 2009, ble inkludert i studien. Alderen varierte fra 23 til 47 år. Alle pasienter ble administrert 5 dager med en fast dose av letrozole starten av dag 3 av syklusen sin, hvis pasienten var anovulatory, medroxyprogesterone ble gitt, for å fremkalle menstruasjon., Ultralyd ble utført på sykkel dag 11, og follicular nummer, follicular størrelse, og livmorkreft tykkelse og mønster ble bestemt; follicles ble målt i to vinkelrette mål og gjennomsnittsverdien er tatt opp, mens endometrisk tykkelse ble målt til poenget med størst tykkelse.
Spådd eggløsning antall ble beregnet basert på størrelsen av follikler på dag 11, med en 1,7 mm per dag justert øke til den dagen utløsende eggløsning med humant choriongonadotropin (hGG) ., Hver ekstrapolert follicle størrelse ble deretter tildelt en sannsynlighet for eggløsning tatt fra tidligere publiserte data . Summering av disse sannsynlighetene gitt en enkelt spådd eggløsning antall per syklus.
Beskrivende statistikk ble beregnet for alle variabler i en univariate måte. Multivariat lineær og logistisk regresjonsanalyse ble utført for å bestemme den relative betydningen av hver prediktor variabel og dens covariates. Vilkår forble i ligningen som betydelig dersom 𝑃<0.15., Eigen verdi diagnostikk ble utført for å identifisere potensielle problemer med multicollinearity. En-veis analyse av varians ble utført etter behov. Data ble analysert ved hjelp av Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) program.
3. Resultater
En total av 907 behandling sykluser utnytte en fem-dagers faste dose av letrozole ble identifisert i to-års periode. Av disse, 41 (4.4%) ble eliminert fra analysen på grunn av abnormiteter i medication administrasjon/compliance eller fravær av viktig informasjon for en eller flere variabler., I 866 gjenværende sykluser, 33 ble administrert 5 mg daglig, 80 ble gitt 7.5 mg daglig, 18 sykluser utnyttet 10 mg daglig, og 735 sykluser brukt 12.5 mg daglig. Resultatene kan sees i Tabell 1. For alle sykluser, antall spådd ovulations var betydelig mindre for doser av 7,5 mg/dag eller mindre i forhold til doser på 10 mg/dag eller mer (𝑃<0.001). Dette forble tro når data ble filtrert til å omfatte bare første sykluser på en gitt dose (𝑃=0.033). Ingen signifikante forskjeller ble sett for graviditet priser blant doser.
3.1. Høy-Dose-Letrozole
Som den 12.,5 mg/dag gruppe var den desidert største, og på grunn av fravær av litteratur å ta opp denne dosering, univariate analyser ble utført for denne gruppen. Totalt sett bety for spådd eggløsning tallet var 2.16 per syklus. Dataene ble deretter filtreres for å fjerne nonindependent studier, analyse av bare den første 12.5 mg dose for en gitt pasient resulterte i en gjennomsnittlig spådd eggløsning antall 1.91. Begge datasettene ble analysert for normalitet, med ingen indikasjon for å forkaste nullhypotesen om at data er normalfordelt (data ikke vist)., Lineær regresjon ble deretter utført for å avgjøre om denne verdien ble endret betydelig med alder, BMI, eller dag-3 serum FSH nivå. Økende BMI var signifikant relatert til en nedgang i spådd eggløsning nummer for alle 12.5 mg/dag sykluser (𝑃=0.002) og første 12.5 mg/dag sykluser (𝑃<0.001). Ingen av de andre variablene hadde betydelig innvirkning på utfallet.
graviditet pris for 12,5 mg/dag dosen ble 55/735 (7.5%). Logistisk regresjon viste at en diagnose av anovulation resulterte i en betydelig høyere suksessrate enn andre diagnoser (𝑃=0.,003). Alder, også, var signifikant forbundet; økende alder senket svangerskap (𝑃=0.033).
Det betyr endometrisk tykkelse på dag 11 for alle 12.5 mg/dag sykluser var 8.36 mm. Alle pasienter med mer enn én syklus ved denne dosen ble deretter identifisert, og den første og siste syklus endometrisk målinger ble sammenlignet ved hjelp av en sammenkoblet 𝑡-test. Det var ingen forskjell i disse målingene (første tykkelse = 8.47, endelig tykkelse = 8.20; 𝑃>0.1). Dermed er det ingen bevis for at endometrisk tykkelse vil avta med flere sykluser med høy-dose letrozole.,
3.2. Effekt av Diagnose på Utfallet med Høy-Dose Letrozole
Siden behandlingen målet er forskjellig hos kvinner med eggløsning dysfunksjon (1-2 ovulations) versus kvinner som gjennomgår kontrollert ovarian hyperrealistiske stimulering med andre diagnoser (2-3 ovulations eller mer), kan disse gruppene var separert og sammenlignet (Tabell 2) .
For anovulatory gruppen behandlet med 12,5 mg/dag, gjennomsnittlig antall spådd ovulations var 1.88. Regresjonsanalyser avslørt BMI å ha en negativ effekt på spådd eggløsning antall (𝑃=0.049). Samlet suksessrate i denne gruppen var 11%.,
For pasienter som gjennomgår kontrollert ovarian hyperrealistiske stimulering ved denne dosen, gjennomsnittlig antall spådd ovulations var 2.03. Denne ikke avviker vesentlig fra anovulatory gruppe. Regresjonsanalyser viste BMI å ha en omvendt effekt på spådd eggløsning antall (𝑃=0.012) som gjorde alder (𝑃=0.062). Samlet suksessrate i denne gruppen var 6%, betydelig mindre enn av pasientene med anovulatory sykluser (𝑃=0.04).
3.3., Matchende Par Dose Sammenligning
En rekke pasienter ble behandlet med ulike doser av letrozole i flere behandlingssykluser. I disse matchende par, lavere doser (5, 7.5, og 10 mg/dag) ble sammenlignet med 12.5 mg/dag (Tabell 3). Livmorkreft tykkelse ikke varierer betydelig med noen dose sammenligning med 5mg dosering produsere et snaut 0.47 mm tykkere endometrium enn 12.5 mg daglig. Det var imidlertid en signifikant forskjell i spådd eggløsning antall, med alle de tre andre dosering grupper som produserer færre ovulations enn 12.,5 mg gruppe, og statistisk signifikans ble nådd sammenligne 7.5 mg versus 12.5 mg (𝑃=0.001).
4. Diskusjon
Letrozole har blitt et viktig verktøy i vår armamentarium for behandling av infertilitet, men overraskende lite arbeid har blitt rettet mot å optimalisere effektiviteten. Den første doseringen tidsplan ble ekstrapolert fra det som brukes med clomiphene, som er 5 påfølgende dager begynner tidlig i follikulær fase. Dosering utvalg ble valgt ut basert på estradiol undertrykkelse data fra postmenopausale kvinner., Det sistnevnte emnet er av interesse i at det er hesitance på den delen av leger til å utforske høyere doser av stoffet. Det kan være at bruk av høyere doser enn de foreskrevne, spesielt hos kvinner som svarer ikke til standard doser, gjør at flere pasienter til å forbli på muntlig medisiner og ikke trenger å ty til gonadotropin terapi eller in vitro-fertilisering.
Tilgjengelige data tyder på en dose-respons-med letrozole, med høyere doser produsere mer modne follicles og høyere eggløsning priser ., I den innledende slik studie, 5 mg daglig produsert et høyere antall ovulations enn 2,5 mg . En annen studie som sammenligner 2,5 mg, 5 mg og 7,5 mg, finnes det flere modne follicles å bli betydelig større som dose økt (1.0, 1.4, og 3.4, resp.) .
Denne studien tyder på at det kan være et verktøy i å øke dosen ytterligere, utover 7.5 mg/dag til så mye som 12.5 mg/dag. Spådd eggløsning tallet var større for økende doser av stoffet, og livmorkreft tykkelse var upåvirket., Dermed, når pasientens mål for antall spådd ovulations er ikke møtt med lavere doser av dette stoffet, det virker rimelig å utforske sitt svar til en dosering på 10-12.5 mg daglig.
Begrunnelse for ikke overstiger doser av 2.5–7.5 mg har vært basert på konseptet om at disse dosene redusere estradiol nivåer 88-98% . Imidlertid, disse data, som er avledet fra postmenopausal brystkreft pasienter, kan ikke gjøres gjeldende til reproduktiv alder kvinner, særlig de med forhøyet østrogen nivå på grunn av kronisk anovulation og overdreven BMI. Videre, i en dose på 2.,5 mg daglig, det tar 2-4 dager for maksimal undertrykkelse til å skje . Steady state-plasmakonsentrasjon ikke skje så lenge som 2 måneder . Dermed er det grunn til å tro at høyere dose kortsiktige administrasjonen kan være mer effektiv ved å fremkalle endogene FSH utgivelsen, noe som resulterer i større follikulær utvikling.
I tillegg, estradiol undertrykkelse kan ikke være den eneste effekten av verdi. Letrozole har vært kjent for å hemme andre aspekter av steroidogenic vei, inkludert en reduksjon i syntese langs kortisol veien ., Dermed intraovarian androgen akkumulering kan være uforholdsmessig større enn nedgangen i østrogen. Androgen har blitt godt demonstrert i primat å stimulere tidlig follicular vekst av follicular forbedring av FSH uttrykksformer og å stimulere endokrine og parakrine faktorer som synergerer med med FSH å fremme folliculogenesis .
5. Oppsummering
Vi har vist at letrozole, brukt i doser som er større enn de som er vanlig ansatt, kan produsere forbedret follicular vekst uten skadelige virkninger på endometrium., Videre studier er åpenbart nødvendig, inkludert grunnleggende undersøkelse av østradiol og androgen nivåer med disse dosene i reproduktiv alder kvinner. Likevel mener vi at høye doser av dette stoffet kan og bør benyttes, spesielt hos kvinner som ikke responderer på lavere doser. I tillegg tror vi at randomiserte studier som sammenligner høy-dose lav-dose-administrasjonen vil hjelpe deg å avgjøre optimal startdose for denne medisinen i kvinner av varierende diagnoser.