Nei pazienti con fibrillazione atriale (AF), la terapia standard per la prevenzione degli eventi tromboembolici è l’anticoagulazione orale (OAC). Tuttavia, l’OAC è associato a un rischio di sanguinamenti maggiori e minori, che in alcuni pazienti possono essere considerati più importanti della prevenzione delle complicanze tromboemboliche. Una strategia alternativa per la prevenzione dell’ictus nei pazienti AF è la chiusura percutanea dell’appendice atriale sinistra (LAA)., La sua logica è che la maggior parte dei coaguli si formano nel LAA, e quindi la sua obliterazione impedirà la formazione di coaguli. I dispositivi più comunemente usati per la chiusura percutanea di LAA (LAAC, o occlusione, LAAO) sono i dispositivi Watchman (Boston Scientific) e Amulet (Abbott). Tuttavia, le prove attuali sui risultati a breve e lungo termine con questi dispositivi sono ancora incomplete, rendendo difficili le scelte terapeutiche.
Solo 2 studi randomizzati controllati hanno confrontato LAAC percutaneo con OAC., In entrambi PROTECT AF1 e PREVAIL, l’impianto 2 del dispositivo Watchman è stato confrontato con antagonisti della vitamina K (VKA; warfarin). Tutti i pazienti con AF inclusi dovevano essere eleggibili alla terapia con VKA.3 Molte analisi di questi studi sono state riportate in letteratura nel corso degli anni. Recentemente, è stato pubblicato un follow-up di 5 anni e una meta-analisi dei 2 studi combinati.4 Mentre lo studio PREVAIL non ha raggiunto il suo obiettivo di non inferiorità, l’endpoint composito di ictus, embolia sistemica e morte cardiovascolare era simile tra i gruppi Watchman e VKA per entrambi gli studi combinati (hazard ratio , 0.,82; P = .27). Inoltre, i tassi per tutti gli ictus e le embolie sistemiche erano simili (HR, 0,96; P = .87). È importante sottolineare che il tasso di ictus ischemico ed embolia sistemica era più alto con Watchman, ma questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica in questa analisi a 5 anni (HR, 1.71; P = .08) come è stato eseguito dopo un follow-up di 2,7 anni (HR, 1,95, P = .05).5 Pertanto, l’ipotesi originale, che occludendo la LAA sia sufficiente a prevenire l’ictus ischemico, sembra viziata., Le ragioni sono che una percentuale significativa di coaguli può formarsi nel corpo dell’atrio sinistro e che i coaguli possono essere il risultato di uno stato vascolare e procoagulante più sistemico, che porta sia a coaguli atriali che a occlusione trombotica primaria dei vasi cerebrali. Al contrario, LAAC è stato dimostrato in PROTECT AF e PREVAIL per essere associato a diminuzioni dell ‘ 80% nell’ictus emorragico, del 59% nell’ictus invalidante, del 52% nell’emorragia postprocedura, del 41% nella morte cardiovascolare e del 27% nella morte per tutte le cause.,3,4 La riduzione degli ictus invalidanti con Watchman si basa sul fatto che gli ictus emorragici tendono ad avere un impatto funzionale più elevato rispetto agli ictus ischemici. Ciò ha portato ad un nuovo focus per LAAC: che il suo potenziale beneficio sanguinante lo rende particolarmente attraente nei pazienti AF ad alto rischio di sanguinamento e/o con altre controindicazioni per la terapia OAC, con conseguente beneficio clinico netto rispetto a VKA.
PROTECT AF e PREVAIL sono stati progettati e condotti in un momento in cui la VKA era ancora il trattamento di scelta per i pazienti con AF., Negli ultimi anni, tuttavia, è stato dimostrato in molti studi randomizzati controllati che gli anticoagulanti orali nonvitamin K (NOACs) hanno un chiaro beneficio clinico netto rispetto al warfarin.6,7 Ciò ha portato a una chiara preferenza delle linee guida ESC 2016 per NOACs rispetto a VKA nei pazienti AF eleggibili. Rispetto al VKA, il risultato di NOACs in tassi di sanguinamento significativamente più bassi senza un aumento dell’ictus ischemico e dell’embolia sistemica, 7 in contrasto con le osservazioni negli studi che confrontano LAAC con warfarin., Inoltre, i dati reali con NOACS confermano il loro beneficio clinico netto rispetto a warfarin anche in gruppi a rischio più elevato, come gli anziani o altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento.8,9 D’altra parte, il regime combinato doppio antipiastrinico più anticoagulante, che faceva parte del protocollo LAAC originale, nel mondo reale è stato sostituito da regimi combinati più brevi e meno aggressivi. Pertanto, la più grande domanda senza risposta è attualmente se esiste un beneficio clinico netto di LAAC rispetto a NOACs., È chiaro che con bersagli mobili ad entrambe le estremità dello spettro, diventa molto chiaro come entrambi si confrontino. Il risultato complessivo è che non ci sono dati precisi su cui basare la scelta tra LAAC o NOAC.
Un numero considerevole di registri del mondo reale è attualmente in corso nei pazienti dopo LAAC. Sebbene i registri forniscano meno informazioni rispetto agli studi randomizzati controllati per quanto riguarda le indicazioni e il beneficio clinico netto, forniscono preziose informazioni sui tassi di complicanze e sui risultati a lungo termine.,10 I tassi di successo procedurale e di complicazione sono importanti perché potrebbero controbilanciare qualsiasi risultato benefico a vita di LAAC rispetto a VKA. I dati su tutti i pazienti sottoposti a impianti di Watchman negli Stati Uniti (US postapproval cohort) sono stati recentemente pubblicati, con l’avvertenza che questo è un registro organizzato e mantenuto dagli sponsor.11 Tra 3822 casi consecutivi, l’impianto ha avuto successo nel 95,6%. I tassi di complicazione procedurale includevano tamponamenti pericardici dell ‘ 1,02%, embolizzazioni del dispositivo dello 0,24%, ictus correlati alla procedura dello 0,078% e decessi correlati alla procedura dello 0,078%., Nel complesso, i tassi di complicanze sono stati inferiori in questa coorte post-approvazione rispetto agli studi PROTECT AF e PREVAIL, sebbene il 71% degli operatori fosse nuovo e non fosse coinvolto negli studi clinici.11 Lo studio EWOLUTION è un registro europeo che comprende 1025 pazienti. È più piccolo della coorte postapproval degli Stati Uniti, ma ha pubblicato dati che coprono sia il periodo peri-impianto che un periodo di follow-up di 1 anno.12 La scoperta più interessante di questo registro è un tasso di ictus di 1.,1%, che rappresenta una riduzione del rischio relativo dell ‘ 84% (rispetto a nessuna anticoagulazione) rispetto a quanto ci si potrebbe aspettare in base al punteggio CHADS2 (tasso di ictus del 7,2%).12 La maggior parte dei pazienti in EWOLUTION non ha ricevuto VKA/NOAC dopo l’impianto, ma solo terapia antipiastrinica o addirittura nessuna terapia, che apparentemente non ha influenzato l’insorgenza di ictus o altri eventi tromboembolici.12 Nel registro belga di LAAC pubblicato di recente in 457 pazienti consecutivi, l’impianto 13 ha avuto successo nel 97,1%. I tassi di complicazione procedurale includevano tamponamenti pericardici dell ‘ 1,9%, embolizzazioni del dispositivo dello 0,4% e 0.,6% di decessi correlati alla procedura. Il tasso annuale di ictus era dell ‘ 1,2%, simile al registro EWOLUTION.
La sicurezza e l’efficacia con dispositivi non-Watchman non sono state stabilite in studi randomizzati controllati. Le differenze nella progettazione del dispositivo, i risultati dell’impianto, la perdita residua del dispositivo e la trombosi associata al dispositivo potrebbero influenzare il beneficio clinico netto. Mancano confronti diretti testa a testa tra diversi dispositivi, ma nel registro belga non sono state osservate differenze tra il dispositivo Watchman o i dispositivi AMPLATZER cardiac plug/Amulet.,13 Inoltre, sono in corso o in programma diverse prove di non inferiorità di nuovi dispositivi rispetto a Watchman. Ad esempio, lo studio AMPLATZER Amulet LAA Occluder (NCT02879448) ha iniziato a reclutare pazienti nel 2016 ed è uno studio randomizzato controllato che confronta il dispositivo Amulet con il dispositivo Watchman in 1600 pazienti; il completamento dello studio è previsto nel 2023.
Una domanda importante per i medici è quali pazienti possono essere selezionati per LAAC e quali fattori dovrebbero essere presi in considerazione?, La prima scelta di trattamento per la prevenzione di eventi tromboembolici nei pazienti con AF rimane OAC, preferibilmente con NOACs a meno che questi non siano controindicati.14 Sulla base degli studi randomizzati discussi,l’efficacia 3, 4 per la prevenzione dell’ictus ischemico e dell’embolia sistemica è inferiore per LAAC rispetto a OAC e si può presumere che ciò sarebbe ancora di più nel caso di NOACs. L’anticoagulazione ha il vantaggio aggiuntivo di prevenire gli ictus basati su trombi formati al di fuori del LAA. Pertanto, LAAC non è presentato come un sostituto per la terapia OAC nei pazienti AF nelle linee guida ESC.,6 D’altra parte, sebbene il rischio di sanguinamento sia più basso con NOACs rispetto a VKA, un certo numero di pazienti sviluppa ancora sanguinamenti pericolosi per la vita. Dato il beneficio di sanguinamento a lungo termine di LAAC rispetto a VKA, specialmente per il sanguinamento non correlato alla procedura, un beneficio clinico netto di LAAC potrebbe essere previsto nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento., Pertanto, le Linee guida ESC indicano che LAAC può essere presa in considerazione per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con AF e controindicazioni per il trattamento anticoagulante a lungo termine (classe IIb, livello di evidenza B), pur riconoscendo che non vi è stato alcun studio prospettico formale che abbia testato LAAC vs (N)OAC in tali pazienti AF.6 La monoterapia con aspirina non è un’alternativa: mentre la prevenzione dell’ictus è al massimo del 30%, i registri LAAC indicano una diminuzione molto più elevata del tasso di ictus, almeno rispetto ai controlli storici.,12 La selezione di tali pazienti richiede una discussione all’interno di un team di cuore AF, poiché molti pazienti ritenuti inadatti alla terapia OAC potrebbero essere candidati alla terapia NOAC (cioè dopo aver corretto i rischi di sanguinamento modificabili).6,14
Molte domande rimangono senza risposta. Come accennato, è necessario un confronto diretto tra LAAC e NOACs. Uno studio accademico che randomizza 400 pazienti a NOAC o LAAC è stato avviato dall’Università Charles nella Repubblica Ceca (PRAGA-17: Chiusura dell’appendice atriale sinistra vs nuovi agenti anticoagulanti nella fibrillazione atriale; NCT02426944)., Un altro studio in corso è STROKECLOSE (Prevenzione dell’ictus mediante chiusura dell’appendice atriale sinistra nei pazienti con fibrillazione atriale dopo emorragia intracerebrale; NCT02830152) in cui LAAC con il dispositivo Amulet viene confrontato con terapia anticoagulante (inclusi VKA e NOACs). Una seconda domanda è come funzionano altri dispositivi, tra cui Amulet (Abbott) e WaveCrest (Coherex). Un certo numero di prove di non inferiorità che confrontano questi dispositivi con il dispositivo Watchman ci informerà in futuro., Tutti gli studi LAAC richiederanno un follow-up a lungo termine per valutare correttamente l’efficacia e la sicurezza di questi diversi dispositivi, in diversi gruppi di pazienti. Infine, sono necessari studi per valutare prospetticamente regimi postimplant antiaggreganti + anticoagulanti meno rigorosi, che vengono spesso utilizzati nella pratica quotidiana. Molti registri in diversi paesi sono in corso e forniranno ulteriori dati a lungo termine sulla mortalità, i tassi di ictus e i tassi di sanguinamento, sebbene il loro valore scientifico sia chiaramente più debole.,
In conclusione, studi randomizzati indicano che LAAC è meno efficace nel ridurre l’ictus ischemico di VKA (e probabilmente di NOAC). Tuttavia, possono avere un beneficio di sanguinamento a lungo termine, che può tradursi in un beneficio clinico netto, sebbene ciò necessiti di conferma contro NOACs e regimi postimplant meno rigorosi. Secondo le linee guida, NOACS rimangono il pilastro della terapia preventiva ictus in AF, dal momento che LAAC non è un sostituto provato., Tuttavia, nei pazienti con controindicazioni per la terapia OAC, un giudizio equilibrato alla luce delle prove disponibili può portare a considerare LAAC. Idealmente, tutti questi pazienti dovrebbero essere impiantati nel contesto di uno studio clinico o di un registro prospettico, poiché i nostri pazienti meritano risposte più definitive.
CONFLITTI DI INTERESSE
H. Heidbuchel ha ricevuto tasse di lezione o borse di ricerca da Daiichi-Sankyo, Pfizer, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Cardiome, Bracco Imaging Europe, Abbott, Medtronic e St Jude Medical.