Suo padre, William Brandon, morì combattendo per Enrico Tudor (poi re Enrico VII) nel 1485. Un uomo grande e atletico, il giovane Brandon era l’unico membro dell’entourage di Enrico VIII in grado di affrontare Enrico VIII in un torneo. Dimostrò il suo coraggio personale nella campagna del 1513 contro la Francia (per la quale ricevette una viscontea), ma, quando in seguito ricevette i comandi militari (1523 e 1542-44), mostrò solo incompetenza.,
Nel febbraio 1514, Enrico nominò Brandon duca di Suffolk. All’inizio dell’anno successivo Suffolk fu inviato a Parigi per promuovere una partita tra la sorella di Enrico Maria e il re Francesco I di Francia; invece Suffolk la sposò lui stesso, incorrendo così nel pericolo di essere accusato di tradimento. L’ira di Enrico fu apparentemente placata dal suo primo ministro, Thomas Cardinal Wolsey, e il duca tornò presto al favore reale., Tuttavia, nel 1529 Suffolk aiutò a rovesciare Wolsey, e per diversi anni dopo sembrò essere tra i membri dominanti del consiglio del re, sebbene fosse un uomo privo delle qualità di leadership. Ha accolto con favore la scomparsa di Anna Bolena. La nipote di Suffolk, Lady Jane Grey, fu regina titolare d’Inghilterra per nove giorni dopo la morte di re Edoardo VI nel 1553.