resumen
Letrozol, un inhibidor de la aromatasa, es eficaz como agente de inducción de la ovulación y de hiperestimulación ovárica controlada. Sin embargo, la administración de dosis se ha limitado generalmente a 5 días de 2,5 a 7,5 mg al día. Realizamos una revisión retrospectiva de más de 900 ciclos de tratamiento utilizando letrozol en dosis tan altas como 12,5 mg por día., Los resultados indican que tales dosis de hecho ofrecen beneficio a los pacientes; en que hay un aumento del crecimiento folicular y un mayor número de ovulaciones previstas con dosis más altas de la droga. Sin embargo, el aumento de dosis no produce un efecto perjudicial sobre el grosor endometrial. Las dosis altas de letrozol pueden ser valiosas en mujeres que no responden adecuadamente a dosis más bajas. Además, se necesitan ensayos aleatorizados para determinar si la dosis alta de letrozol podría ser óptima como dosis inicial para ciertos grupos de tratamiento.
1., Introducción
en las mujeres que se someten a la inducción de la ovulación para el tratamiento de la oligoanovulación, el citrato de clomifeno ha sido durante mucho tiempo el fármaco inicial de elección para la terapia de primera línea . El fármaco funciona principalmente inhibiendo competitivamente la Unión de estradiol a su receptor en el hipotálamo, liberando así el hipotálamo de la inhibición negativa y permitiendo una mayor liberación de la hormona estimulante del folículo (FSH) de la glándula pituitaria. Este aumento en la liberación de FSH mejora el crecimiento folicular, aumentando las posibilidades de ovulación., El medicamento también ha demostrado ser útil para producir ovulación múltiple en parejas con infertilidad inexplicable, infertilidad por factor masculino y otros trastornos donde la hiperestimulación ovárica controlada se ha considerado de valor.
mientras está aprobado para su uso en los Estados Unidos por más de 40 años, el clomifeno tiene algunas limitaciones significativas. En primer lugar, solo el 75-80% de las mujeres anovulatorias responden al medicamento con un crecimiento folicular adecuado ., Además, los efectos secundarios de la droga pueden ser psicológicamente difíciles de soportar (sofocos y cambios de humor) y perjudiciales para la fertilidad (desarrollo endometrial deteriorado y secreciones cervicales anormales). El medicamento tiene una larga vida media, y los efectos adversos pueden ser acumulativos con el tiempo .
una clase de medicamentos conocidos como inhibidores de la aromatasa también tiene el potencial de mejorar la liberación de FSH, no por la inhibición de la interacción estradiol-receptor, sino más bien por la inhibición de la síntesis de estradiol. Uno de esos inhibidores, letrozol, fue aprobado para su uso en 1997 para el tratamiento del cáncer de mama., En 2001, se había utilizado en mujeres anovulatorias con gran éxito, y en la actualidad el medicamento es extremadamente popular entre los médicos y pacientes en el tratamiento de la disfunción de la ovulación y para la hiperestimulación ovárica controlada: el medicamento tiene una vida media de solo 45 horas, y los efectos secundarios, aunque similares a los del clomifeno, son mucho más leves y menos frecuentes .
la elección original de la dosis con letrozol se extrapoló de varios estudios realizados en mujeres posmenopáusicas en tratamiento de cáncer de mama ., Los datos derivados de estos pacientes sugirieron una inhibición sustancial de la formación de estradiol con dosis de 2,5–5 mg al día. Sin embargo, la aplicación de estos datos al uso a corto plazo de la droga en mujeres en edad reproductiva es altamente cuestionable. Sin embargo, la investigación clínica del fármaco en mujeres infértiles se ha limitado generalmente a 5 días de tratamiento a dosis de 2,5–7,5 mg al día.
durante varios años, en las mujeres sentimos que responden subóptimamente a las dosis establecidas de letrozol, administramos dosis de la droga hasta 12.5 mg al día., Este manuscrito fue diseñado para examinar las siguientes preguntas: (1) ¿Existe un papel para el uso de dosis altas (mayores de 7.5 mg diarios) de letrozol en el tratamiento de pacientes anovulatorios crónicos?; (2) ¿Existe un papel para el uso de letrozol en dosis altas en la hiperestimulación ovárica controlada?; (3) ¿Qué efecto tiene letrozol de dosis más altas sobre el desarrollo endometrial?
2. Materiales y métodos
Este estudio es un análisis retrospectivo de cohortes con datos extraídos de nuestra historia clínica electrónica (Eivf, Practice Highway, Dallas)., Todos los pacientes tratados con letrozol e inseminación intrauterina en el Wisconsin Fertility Institute (Middleton, WI USA), desde enero de 2007 hasta diciembre de 2009, fueron incluidos en el estudio. Las edades oscilaron entre los 23 y los 47 años. A todos los pacientes se les administró 5 días de una dosis fija de letrozol a partir del día 3 de su ciclo; si el paciente era anovulatorio, se administró medroxiprogesterona Para inducir la menstruación., La ecografía se realizó el día 11 del ciclo y se determinó el número folicular, el tamaño folicular y el grosor y patrón endometrial; los folículos se midieron en dos dimensiones perpendiculares y se registró el valor medio, mientras que el grosor endometrial se midió en el punto de mayor grosor.
el número de ovulación previsto se calculó en función del tamaño de los folículos el día 11, con un aumento AJUSTADO de 1,7 mm por día hasta el día de activación de la ovulación con gonadotropina coriónica humana (hGG) ., A cada tamaño de folículo extrapolado se le asignó una probabilidad de ovulación tomada de datos publicados previamente . La suma de estas probabilidades produjo un único número de ovulación predicho por ciclo.
se calcularon estadísticas descriptivas para todas las variables de manera univariada. Se realizó un análisis multivariado de regresión lineal y logística para determinar la importancia relativa de cada variable predictora y sus covariables. Los Términos permanecieron en la ecuación como significativos si
3. Resultados
se identificaron un total de 907 ciclos de tratamiento utilizando una dosis fija de cinco días de letrozol en el período de dos años. De ellos, 41 (4,4%) fueron eliminados del análisis debido a anomalías en la administración/cumplimiento de medicamentos o a la ausencia de información clave para una o más variables., De los 866 ciclos restantes, a 33 se les administró 5 mg al día, a 80 se les administró 7,5 mg al día, a 18 ciclos se les administró 10 mg al día y a 735 ciclos se les administró 12,5 mg al día. Los resultados pueden verse en la tabla 1. Para todos los ciclos, el número de ovulaciones previstas fue significativamente menor para dosis de 7,5 mg / día o menos en comparación con dosis de 10 mg / día o más (𝑃<0,001). Esto se mantuvo cuando los datos se filtraron para incluir solo los primeros ciclos con una dosis determinada (𝑃=0,033). No se observaron diferencias significativas en las tasas de embarazo entre las dosis.
3.1. Alta dosis de Letrozol
como el 12.,El grupo de 5 mg/día fue con mucho el más grande, y debido a la ausencia de literatura que abordara esta dosis, se realizó un análisis univariado para este grupo. La media global del número de ovulación previsto fue de 2,16 por ciclo. Los datos se filtraron para eliminar los ensayos no independientes; el análisis de solo la primera dosis de 12,5 mg para un paciente dado dio como resultado un número medio de ovulación predicho de 1,91. Ambos conjuntos de datos fueron analizados para la normalidad sin indicación de rechazar la hipótesis nula de que los datos se distribuyeran normalmente (datos no mostrados)., Luego se realizó una regresión lineal para determinar si este valor estaba alterado significativamente por la edad, el IMC o el nivel sérico de FSH en el día 3. El aumento del IMC se relacionó significativamente con una disminución en el número de ovulación previsto para todos los ciclos de 12,5 mg/día (𝑃=0,002) y los primeros ciclos de 12,5 mg/día (𝑃<0,001). Ninguna de las otras variables tuvo un impacto significativo en el resultado.
la tasa de embarazo para la dosis de 12,5 mg/día fue de 55/735 (7,5%). La regresión logística reveló que un diagnóstico de anovulación resultó en una tasa de embarazo significativamente mayor que otros diagnósticos (𝑃=0.,003). La edad también se asoció significativamente; el aumento de la edad redujo la tasa de embarazo (𝑃=0,033).
el grosor endometrial medio en el día 11 para todos los ciclos de 12,5 mg/día fue de 8,36 mm. a continuación se identificaron todas las pacientes con más de un ciclo a esta dosis y se compararon las mediciones endometriales del primer y último ciclo mediante una prueba ers-pareada. No hubo diferencia en estas mediciones (espesor inicial = 8.47, espesor final = 8.20; di> 0.1). Por lo tanto, no hay evidencia de que el grosor endometrial disminuya con múltiples ciclos de letrozol en dosis altas.,
3.2. Efecto del diagnóstico sobre el resultado con dosis altas de Letrozol
dado que el objetivo del tratamiento difiere en mujeres con disfunción de la ovulación (1-2 ovulaciones) frente a mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada con otros diagnósticos (2-3 ovulaciones o más), estos grupos se separaron y compararon (Tabla 2) .
para el grupo anovulatorio tratado con 12,5 mg / día, el número medio de ovulaciones previstas fue de 1,88. El análisis de regresión reveló que el IMC tenía un efecto negativo sobre el número de ovulación previsto (𝑃=0.049). La tasa global de embarazos en este grupo fue del 11%.,
para las pacientes sometidas a hiperestimulación ovárica controlada a esta dosis, el número medio de ovulaciones previstas fue de 2,03. Esto no difiere significativamente del grupo anovulatorio. El análisis de regresión demostró que el IMC tenía un efecto inverso sobre el número de ovulación predicho (𝑃=0.012) al igual que la edad (𝑃=0.062). La tasa global de embarazo en este grupo fue del 6%, significativamente menor que la de las pacientes con ciclos anovulatorios (𝑃=0,04).
3.3., Comparación de dosis par emparejado
varios pacientes fueron tratados con diferentes dosis de letrozol en múltiples ciclos de tratamiento. En estos pares emparejados, se compararon dosis más bajas (5, 7,5 y 10 mg/día) con 12,5 mg/día (Tabla 3). El grosor Endometrial no varió significativamente con ninguna comparación de dosis, con la dosificación de 5 mg produciendo un endometrio poco grueso de 0,47 mm que 12,5 mg diarios. Sin embargo, hubo una diferencia significativa en el número de ovulación predicho, con los otros tres grupos de dosificación produciendo menos ovulaciones que los 12.,Se alcanzó significación estadística comparando 7,5 mg versus 12,5 mg (𝑃=0,001).
4. Discusión
el letrozol se ha convertido en una herramienta importante en nuestro arsenal para tratar la infertilidad, pero sorprendentemente se ha dedicado poco esfuerzo a optimizar su eficacia. La pauta de dosificación inicial se extrapoló de la utilizada con clomifeno, es decir, 5 días consecutivos comenzando temprano en la fase folicular. El rango de dosis se eligió en base a los datos de supresión de estradiol de mujeres posmenopáusicas., Este último tema es motivo de preocupación, ya que hay dudas por parte de los médicos para explorar dosis más altas de la droga. Puede ser que el uso de dosis más altas que las comúnmente prescritas, especialmente en mujeres que responden inadecuadamente a las dosis estándar, permitirá que más pacientes permanezcan en medicamentos orales y no tengan que recurrir a la terapia de gonadotropina o fertilización in vitro.
La evidencia disponible sugiere una dosis-respuesta con letrozol, con dosis más altas produciendo folículos más maduros y tasas de ovulación más altas ., En el estudio inicial de este tipo, 5 mg diarios produjeron un mayor número de ovulaciones que 2,5 mg. Un segundo estudio, que comparó 2,5 mg, 5 mg y 7,5 mg, encontró que el número de folículos maduros era significativamente mayor a medida que aumentaba la dosis (1,0, 1,4 y 3,4, respectivamente.) .
Este estudio sugiere que puede ser útil aumentar la dosis aún más, más allá de 7,5 mg / día hasta 12,5 mg / día. El número de ovulación previsto fue mayor para dosis crecientes del fármaco, y el grosor endometrial no se vio afectado., Por lo tanto, cuando el objetivo del paciente para el número de ovulaciones predichas no se cumple con dosis más bajas del fármaco, parece razonable explorar su respuesta a una dosis de 10-12, 5 mg al día.
La justificación para no exceder las dosis de 2.5-7.5 mg se ha basado en el concepto de que estas dosis reducen los niveles de estradiol 88-98% . Sin embargo, estos datos, derivados de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama, pueden no ser aplicables a mujeres en edad reproductiva, especialmente aquellas con niveles elevados de estrógeno debido a la anovulación crónica y el IMC excesivo. Además, en una dosis de 2.,5 mg al día, tarda 2-4 días para que ocurra la supresión máxima . Los niveles plasmáticos en estado estacionario no se producen hasta 2 meses . Por lo tanto, hay razones para creer que la administración a corto plazo de dosis más altas puede ser más eficaz para inducir la liberación endógena de FSH, dando lugar a un mayor desarrollo folicular.
Además, la supresión del estradiol puede no ser el único efecto del valor. Se ha observado que el letrozol inhibe otros aspectos de la vía esteroidogénica, incluida una reducción en la síntesis a lo largo de la vía del cortisol ., Por lo tanto, la acumulación intraovariana de andrógenos puede ser desproporcionadamente mayor que la reducción de estrógeno. El andrógeno se ha demostrado bien en el primate para estimular crecimiento folicular temprano aumentando la expresión folicular de FSH y para estimular los factores endocrinos y paracrinos que sinergizan con FSH para promover foliculogenesis .
5. Resumen
hemos demostrado que el letrozol, utilizado en dosis mayores que las comúnmente empleadas, puede producir un mayor crecimiento folicular sin efectos perjudiciales sobre el endometrio., Es claramente necesario un estudio adicional, incluida la investigación básica sobre los niveles de estradiol y andrógenos con estas dosis en mujeres en edad reproductiva. Sin embargo, creemos que las dosis altas de este medicamento pueden y deben emplearse, particularmente en mujeres que no responden adecuadamente a dosis más bajas. Además, creemos que los ensayos aleatorizados que comparan la administración de dosis altas con la administración de dosis bajas ayudarían a determinar la dosis inicial óptima para este medicamento en mujeres con diagnósticos variables.