Abstract
Letrozol, un inhibitor de aromatază, s-a demonstrat a fi eficient ca un inducerea ovulației și hiperstimulare ovariană controlată agent. Cu toate acestea, administrarea dozei a fost, în general, limitată la 5 zile la 2, 5 până la 7, 5 mg pe zi. Am efectuat o revizuire retrospectivă a peste 900 de cicluri de tratament folosind Letrozol în doze de până la 12,5 mg pe zi., Rezultatele indică faptul că astfel de doze oferă într-adevăr beneficii pacienților; prin faptul că există o creștere foliculară crescută și un număr mai mare de ovulații prezise cu doze mai mari de medicament. Cu toate acestea, creșterea dozelor nu produce un efect dăunător asupra grosimii endometrului. Doza mare de Letrozol poate fi de valoare la femeile care nu răspund în mod adecvat la doze mai mici. Mai mult, sunt necesare studii randomizate pentru a determina dacă letrozolul în doză mare ar putea fi de fapt optim ca doză inițială pentru anumite grupuri de tratament.
1., Introducere
la femeile supuse inducerii ovulației pentru tratamentul oligoanovulației, citratul de clomifen a fost mult timp medicamentul inițial de alegere pentru terapia de primă linie . Medicamentul funcționează în primul rând prin inhibarea competitivă a legării estradiolului la receptorul său din hipotalamus, eliberând astfel hipotalamusul de inhibarea negativă și permițând eliberarea crescută a hormonului de stimulare a foliculului (FSH) din glanda pituitară. Această creștere a eliberării de FSH sporește creșterea foliculară, crescând șansele de ovulație., De asemenea, medicamentul s-a dovedit util pentru producerea ovulației multiple în cuplurile cu infertilitate inexplicabilă, infertilitate a factorului masculin și alte tulburări în care hiperstimularea ovariană controlată a fost considerată de valoare.deși este aprobat pentru utilizare în Statele Unite pentru mai mult de 40 de ani, clomifenul are unele limitări semnificative. În primul rând, doar 75-80% dintre femeile anovulatorii răspund la medicamente cu o creștere foliculară adecvată ., Mai mult, efectele secundare ale medicamentului pot fi dificil de suportat din punct de vedere psihologic (bufeuri și schimbări de dispoziție) și în detrimentul fertilității (dezvoltarea endometrială afectată și secrețiile cervicale anormale). Medicamentul are un timp de înjumătățire lung, iar efectele adverse pot fi cumulative în timp .o clasă de medicamente cunoscute sub numele de inhibitori de aromatază are, de asemenea, potențialul de a spori eliberarea de FSH, nu prin inhibarea interacțiunii estradiol-receptor, ci mai degrabă prin inhibarea sintezei estradiolului. Un astfel de inhibitor, Letrozol, a fost aprobat pentru utilizare în 1997 pentru tratamentul cancerului de sân., Prin 2001, acesta a fost folosit în anovulatorii femei, cu mare succes, și în prezent, de droguri este extrem de popular în rândul medicilor și pacienților în tratamentul atât disfunctia ovulatorie și pentru hiperstimularea ovariană controlată: medicamentul are un timp de înjumătățire de numai 45 de ore, și efecte secundare, în timp ce similare cu cele de clomifen, sunt mult mai blânde și mai puțin frecvente . alegerea inițială a dozei de Letrozol a fost extrapolată din mai multe studii efectuate pe femei în postmenopauză tratate pentru cancer de sân ., Datele obținute de la acești pacienți au sugerat o inhibare substanțială a formării estradiolului cu doze de 2,5–5 mg pe zi. Cu toate acestea, aplicarea acestor date la utilizarea pe termen scurt a medicamentului la femeile de vârstă reproductivă este foarte discutabilă. Cu toate acestea, investigarea clinică a medicamentului la femeile infertile a fost în general limitată la 5 zile de tratament la doze de 2,5–7,5 mg pe zi.de mai mulți ani, am simțit că femeile răspund suboptim la dozele stabilite de Letrozol, administrând doze de medicament de până la 12,5 mg pe zi., Acest manuscris a fost conceput pentru a examina următoarele întrebări: (1) există un rol pentru utilizarea dozelor mari (mai mari de 7,5 mg pe zi) de Letrozol în tratamentul pacienților anovulatori cronici?; (2) există un rol pentru utilizarea letrozolului în doze mari în hiperstimularea ovariană controlată?; (3) Ce efect are letrozolul în doză mai mare asupra dezvoltării endometriale?
2. Materiale și metode
Acest studiu este o analiză retrospectivă de cohortă cu date extrase din fișa noastră medicală electronică (eIVF, Practice Highway, Dallas)., Toți pacienții tratați cu letrozol și inseminare intrauterină la Institutul de fertilitate din Wisconsin (Middleton, WI SUA), din ianuarie 2007 până în decembrie 2009, au fost incluși în studiu. Vârstele au variat între 23 și 47 de ani. Tuturor pacienților li s-au administrat 5 zile dintr-o doză fixă de Letrozol începând cu Ziua 3 a ciclului lor; dacă pacientul a fost anovulator, medroxiprogesteronul a fost administrat pentru a induce menstruația., În ziua a 11-a a ciclului s-a efectuat ultrasonografia și s-a determinat numărul folicular, Mărimea foliculară și grosimea și modelul endometrului; foliculii au fost măsurați în două dimensiuni perpendiculare și s-a înregistrat valoarea medie, în timp ce grosimea endometrului a fost măsurată la punctul cu cea mai mare grosime.
Numărul de ovulație prezis a fost calculat pe baza mărimii foliculilor în ziua 11, cu o creștere ajustată cu 1,7 mm pe zi până în ziua declanșării ovulației cu gonadotropină corionică umană (hGG) ., Fiecare dimensiune a foliculului extrapolat a fost apoi atribuită o probabilitate de ovulație luată din datele publicate anterior . Însumarea acestor probabilități a dus la un singur număr de ovulație prezis pe ciclu.statisticile Descriptive au fost calculate pentru toate variabilele într-o manieră univariată. Analiza regresiei liniare și logistice Multivariate au fost efectuate pentru a determina importanța relativă a fiecărei variabile predictoare și a covariabilelor sale. Termenii au rămas în ecuație ca fiind semnificativi dacă 𝑃< 0.15., Au fost efectuate diagnostice valorice proprii pentru a identifica potențialele probleme cu multicoliniaritatea. Analiza unidirecțională a varianței a fost efectuată după cum este necesar. Datele au fost analizate folosind programul pachet statistic pentru științe Sociale (SPSS).
3. Rezultate
Un total de 907 cicluri de tratament utilizând o doză fixă de Letrozol de cinci zile au fost identificate în perioada de doi ani. Dintre acestea, 41 (4, 4%) au fost eliminate din analiză din cauza anomaliilor administrării/conformității medicamentelor sau a absenței informațiilor cheie pentru una sau mai multe variabile., Din cele 866 de cicluri rămase, 33 au fost administrate 5 mg zilnic, 80 au fost administrate 7,5 mg zilnic, 18 cicluri utilizate 10 mg zilnic și 735 cicluri utilizate 12,5 mg zilnic. Rezultatele pot fi văzute în tabelul 1. Pentru toate ciclurile, numărul de prezis ovulații a fost semnificativ mai mică pentru doze de 7,5 mg/zi sau mai puțin în comparație cu doze de 10 mg/zi sau mai mult (𝑃<0.001). Acest lucru a rămas valabil atunci când datele au fost filtrate pentru a include numai primele cicluri pe o doză dată (𝑃=0,033). Nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește ratele de sarcină între doze.
3. 1. Doze mari-Letrozol
ca 12.,Grupul de 5 mg/zi a fost de departe cel mai mare și, datorită absenței literaturii care abordează această doză, a fost efectuată o analiză univariată pentru acest grup. Media generală pentru numărul estimat de ovulații a fost de 2,16 pe ciclu. Datele au fost apoi filtrate pentru a elimina studiile neindependente; analiza numai a primei doze de 12,5 mg pentru un anumit pacient a dus la un număr mediu de ovulație prezis de 1,91. Ambele seturi de date au fost analizate pentru normalitate, fără nici o indicație de respingere a ipotezei nule a datelor distribuite în mod normal (datele nu sunt prezentate)., Regresia liniară a fost apoi efectuată pentru a determina dacă această valoare a fost modificată semnificativ în funcție de vârstă, IMC sau nivelul seric de FSH din ziua 3. Creșterea IMC a fost semnificativ legat de o scădere a prezis ovulatie număr pentru toate 12.5 mg/zi cicluri (𝑃=0.002) și prima 12.5 mg/zi cicluri (𝑃<0.001). Niciuna dintre celelalte variabile nu a avut un impact semnificativ asupra rezultatului. rata sarcinii pentru doza de 12, 5 mg/zi a fost de 55/735 (7, 5%). Regresia logistică a arătat că un diagnostic de anovulație a dus la o rată de sarcină semnificativ mai mare decât alte diagnostice (𝑃=0.,003). Vârsta, de asemenea, a fost asociată semnificativ; creșterea vârstei a redus rata sarcinii (𝑃=0,033).
valoarea medie a grosimii endometrului în ziua de 11 pentru toate 12.5 mg/zi de cicluri a fost de 8,36 mm. Toți pacienții cu mai mult de un ciclu la această doză a fost apoi identificate, și primul și ultimul ciclul endometrial măsurători au fost comparate folosind o pereche 𝑡-test. Nu a existat nicio diferență în aceste măsurători (grosimea inițială = 8.47, grosimea finală = 8.20; 𝑃>0.1). Astfel, nu există dovezi că grosimea endometrului va scădea cu mai multe cicluri de Letrozol cu doze mari.,
3. 2. Efectul diagnosticului asupra rezultatului cu letrozol în doză mare
deoarece obiectivul tratamentului diferă la femeile cu disfuncție de ovulație (1-2 ovulații) față de femeile supuse hiperstimulării ovariene controlate cu alte diagnostice (2-3 ovulații sau mai mult), aceste grupuri au fost separate și comparate (Tabelul 2) . pentru grupul anovulator tratat cu 12, 5 mg/zi, numărul mediu de ovulații anticipate a fost de 1, 88. Analiza de regresie a arătat că IMC are un efect negativ asupra numărului estimat de ovulație (𝑃=0,049). Rata generală a sarcinii în acest grup a fost de 11%.,
Pentru pacienții în curs de hiperstimulare ovariană controlată la această doză, numărul de prezis ovulații fost 2.03. Acest lucru nu diferă semnificativ de grupul anovulator. Analiza de regresie a demonstrat IMC pentru a avea un efect invers asupra prezis ovulatie numărul (𝑃=0.012) ca vârstă (𝑃=0.062). Rata generală a sarcinii în acest grup a fost de 6%, semnificativ mai mică decât cea a pacienților cu cicluri anovulatorii (𝑃=0,04).
3. 3., O serie de pacienți au fost tratați cu doze diferite de Letrozol în mai multe cicluri de tratament. În aceste perechi potrivite, doze mai mici (5, 7, 5 și 10 mg/zi) au fost comparate cu 12, 5 mg/zi (tabelul 3). Grosimea endometrului nu a variat semnificativ cu nicio comparație a dozei, dozele de 5 mg producând un endometru cu grosimea redusă de 0,47 mm față de 12,5 mg pe zi. Cu toate acestea, a existat o diferență semnificativă în numărul estimat de ovulație, toate celelalte trei grupuri de dozare producând mai puține ovulații decât cele 12.,5 mg, iar semnificația statistică a fost atinsă comparând 7,5 mg față de 12,5 mg (𝑃=0,001).
4. Discuție
letrozolul a devenit un instrument important în armamentarul nostru pentru tratarea infertilității, dar surprinzător de puțin efort a fost dedicat optimizării eficacității sale. Schema de dozare inițială a fost extrapolată din cea utilizată cu clomifen, adică 5 zile consecutive care încep la începutul fazei foliculare. Intervalul de dozare a fost ales pe baza datelor privind supresia estradiolului de la femeile aflate în postmenopauză., Acest din urmă subiect este îngrijorător prin faptul că există ezitare din partea medicilor de a explora doze mai mari de medicament. Poate că utilizarea de doze mai mari decât cele prescrise frecvent, mai ales la femeile care răspunde insuficient la doze standard, va permite mai multor pacienți să rămână pe medicamente pe cale orală și nu trebuie să recurgă la gonadotropina terapie sau fertilizare in vitro.dovezile disponibile sugerează un răspuns la doză cu letrozol, cu doze mai mari care produc foliculi mai maturi și rate mai mari de ovulație ., În studiul inițial, 5mg zilnic a produs un număr mai mare de ovulații decât 2.5 mg . Un al doilea studiu, care a comparat 2,5 mg, 5 mg și 7,5 mg, a constatat că numărul de foliculi maturi este semnificativ mai mare pe măsură ce doza a crescut (1,0, 1,4 și 3,4, resp.) . acest studiu sugerează că poate exista utilitate în creșterea dozei și mai mult, dincolo de 7,5 mg/zi până la 12,5 mg/zi. Numărul de ovulație prezis a fost mai mare pentru creșterea dozelor de medicament, iar grosimea endometrului nu a fost afectată., Astfel, atunci când obiectivul pacientului pentru numărul de ovulații prezise nu este îndeplinit cu doze mai mici de medicament, pare rezonabil să se exploreze răspunsul lor la o doză de 10-12, 5 mg zilnic. justificarea pentru a nu depăși dozele de 2,5-7,5 mg sa bazat pe conceptul că aceste doze reduc nivelurile de estradiol 88-98% . Cu toate acestea, aceste date, derivate de la pacienții cu cancer de sân în postmenopauză, pot să nu fie aplicabile femeilor de vârstă reproductivă, în special celor cu niveluri ridicate de estrogen din cauza anovulației cronice și a IMC excesiv. Mai mult, la o doză de 2.,5 mg pe zi, este nevoie de 2-4 zile pentru suprimarea maximă să apară . Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru nu apar mai mult de 2 luni . Astfel, există motive să se creadă că administrarea unor doze mai mari pe termen scurt poate fi mai eficace în inducerea eliberării endogene de FSH, având ca rezultat o dezvoltare foliculară mai mare.în plus, suprimarea estradiolului poate să nu fie singurul efect al valorii. S-a observat că letrozolul inhibă alte aspecte ale căii steroidogene, inclusiv o reducere a sintezei de-a lungul căii cortizolului ., Astfel, acumularea intraovariană de androgeni poate fi disproporționat mai mare decât reducerea estrogenului. Androgeni a fost bine demonstrat în primate pentru a stimula foliculară timpurie de creștere prin creșterea folicular FSH exprimare și de a stimula endocrine si paracrine factori care sinergie cu FSH pentru a promova foliculogeneza .
5. Rezumat
am arătat că letrozolul, utilizat în doze mai mari decât cele utilizate în mod obișnuit, poate produce o creștere foliculară îmbunătățită fără efecte dăunătoare asupra endometrului., Este clar necesar un studiu suplimentar, inclusiv investigarea de bază a nivelurilor de estradiol și androgeni cu aceste doze la femeile de vârstă reproductivă. Cu toate acestea, credem că dozele mari de acest medicament pot și ar trebui să fie folosite, în special la femeile care răspund inadecvat la doze mai mici. În plus, credem că studiile randomizate care compară doza mare cu administrarea de doze mici ar ajuta la determinarea dozei inițiale optime pentru acest medicament la femeile cu diagnostice diferite.