Streszczenie
Letrozol, inhibitor aromatazy, jest skuteczny jako czynnik indukujący owulację i kontrolowany czynnik hiperstymulacji jajników. Jednakże podawanie dawki było zazwyczaj ograniczone do 5 dni w dawce 2, 5 do 7, 5 mg na dobę. Przeprowadziliśmy retrospektywny przegląd ponad 900 cykli leczenia za pomocą letrozolu w dawkach tak wysokich, jak 12,5 mg na dobę., Wyniki wskazują, że takie dawki rzeczywiście oferują korzyści pacjentom; w tym występuje zwiększony wzrost pęcherzyków i większa liczba przewidywanych owulacji przy wyższych dawkach leku. Jednak zwiększenie dawek nie powoduje szkodliwego wpływu na grubość endometrium. Duże dawki letrozolu mogą być przydatne u kobiet, które nie reagują odpowiednio na mniejsze dawki. Ponadto konieczne są badania randomizowane w celu określenia, czy duże dawki letrozolu mogą być optymalne jako dawka początkowa dla niektórych grup leczonych.
1., Wprowadzenie
u kobiet poddawanych indukcji owulacji w leczeniu oligoanowulacji, cytrynian klomifenu od dawna jest początkowym lekiem z wyboru do terapii pierwszego rzutu . Lek działa przede wszystkim poprzez konkurencyjne hamowanie wiązania estradiolu z jego receptorem w podwzgórzu, uwalniając w ten sposób podwzgórze od negatywnego hamowania i umożliwiając zwiększone uwalnianie hormonu folikulotropowego (FSH) z przysadki mózgowej. Ten wzrost uwalniania FSH zwiększa wzrost pęcherzyków, zwiększając szanse na owulację., Lek okazał się również przydatny do wytwarzania wielokrotnej owulacji u par z niewyjaśnioną niepłodnością, niepłodnością męskiego czynnika i innymi zaburzeniami, w których kontrolowana hiperstymulacja jajników została uznana za wartość.
chociaż zatwierdzony do stosowania w Stanach Zjednoczonych od ponad 40 lat, Klomifen ma pewne znaczące ograniczenia. Po pierwsze, tylko 75-80% kobiet bezowulacyjnych reaguje na lek z odpowiednim wzrostem pęcherzyków ., Ponadto skutki uboczne leku mogą być trudne do zniesienia psychologicznie (uderzenia gorąca i wahania nastroju) i szkodliwe dla płodności (zaburzenia rozwoju endometrium i nieprawidłowe wydzielanie szyjki macicy). Lek ma długi okres półtrwania, a działania niepożądane mogą kumulować się w czasie .
klasa leków znanych jako inhibitory aromatazy ma również potencjał zwiększenia uwalniania FSH, nie przez hamowanie interakcji estradiol-receptor, ale raczej przez hamowanie syntezy estradiolu. Jeden z takich inhibitorów, letrozol, został zatwierdzony do stosowania w 1997 roku w leczeniu raka piersi., Do 2001 roku był on stosowany u kobiet bez owulacji z wielkim sukcesem, a obecnie lek jest niezwykle popularny wśród lekarzy i pacjentów w leczeniu zarówno dysfunkcji owulacji, jak i kontrolowanej hiperstymulacji jajników: lek ma okres półtrwania wynoszący tylko 45 godzin, a działania niepożądane, podczas gdy podobne do tych z klomifenu, są znacznie łagodniejsze i rzadsze .
pierwotny wybór dawkowania letrozolu został ekstrapolowany na podstawie kilku badań przeprowadzonych u kobiet po menopauzie leczonych z powodu raka piersi ., Dane uzyskane od tych pacjentów sugerowały znaczne zahamowanie tworzenia estradiolu w dawkach 2, 5–5 mg na dobę. Jednak zastosowanie tych danych do krótkotrwałego stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym jest wysoce wątpliwe. Niemniej jednak badania kliniczne leku u niepłodnych kobiet były na ogół ograniczone do 5 dni leczenia w dawkach 2,5-7,5 mg na dobę.
od kilku lat u kobiet odczuwaliśmy nieoptymalną reakcję na ustalone dawki letrozolu, podawane dawki leku do 12,5 mg na dobę., Manuskrypt ten został zaprojektowany w celu zbadania następujących pytań: (1) Czy istnieje rola stosowania dużych dawek (większych niż 7,5 mg na dobę) letrozolu w leczeniu przewlekłych pacjentów bezowulacyjnych?; (2) czy istnieje rola stosowania dużej dawki letrozolu w kontrolowanej hiperstymulacji jajników?; (3) jaki wpływ ma wyższa dawka letrozolu na rozwój endometrium?
2. Materiały i metody
badanie to jest retrospektywną analizą kohortową z danymi pozyskanymi z naszej elektronicznej dokumentacji medycznej (eIVF, Practice Highway, Dallas)., Wszyscy pacjenci leczeni letrozolem i inseminacją wewnątrzmaciczną w Wisconsin Fertility Institute (Middleton, WI USA), od stycznia 2007 do grudnia 2009, zostali włączeni do badania. Wiek wahał się od 23 do 47 lat. Wszystkim pacjentom podawano 5-dniową stałą dawkę letrozolu na początku 3. dnia cyklu; jeśli pacjent nie miał owulacji, podawano medroksyprogesteron w celu wywołania miesiączki., USG wykonano w 11. dniu cyklu, oznaczono liczbę pęcherzyków, wielkość pęcherzyków oraz grubość i wzór błony śluzowej macicy; pęcherzyki mierzono w dwóch prostopadłych wymiarach i zapisano średnią wartość, natomiast grubość endometrium oznaczano w punkcie największej grubości.
przewidywana liczba owulacji została obliczona na podstawie wielkości pęcherzyków w dniu 11, z dostosowanym wzrostem o 1,7 mm na dobę do dnia wywołania owulacji ludzką gonadotropiną kosmówkową (hGG) ., Każdemu ekstrapolowanemu rozmiarowi pęcherzyków przypisano prawdopodobieństwo owulacji na podstawie wcześniej opublikowanych danych . Podsumowanie tych prawdopodobieństw dało jedną przewidywaną liczbę owulacji na cykl.
statystyki opisowe zostały obliczone dla wszystkich zmiennych w sposób jednowymiarowy. Przeprowadzono wielowymiarową analizę regresji liniowej i logistycznej w celu określenia względnego znaczenia każdej zmiennej predykcyjnej i jej kowariantnych. Terminy pozostały w równaniu jako znaczące, jeśli 𝑃 <0.15., Przeprowadzono diagnostykę wartości Eigen w celu zidentyfikowania potencjalnych problemów z wielokoliniowością. W razie potrzeby przeprowadzono jednokierunkową analizę wariancji. Dane analizowano za pomocą pakietu statystycznego dla programu Nauk Społecznych (SPSS).
3. Wyniki
w okresie dwóch lat zidentyfikowano łącznie 907 cykli leczenia z wykorzystaniem pięciodniowej stałej dawki letrozolu. Spośród nich 41 (4,4%) zostało wyeliminowanych z analizy z powodu nieprawidłowości w podawaniu/zgodności leków lub braku kluczowych informacji dla jednej lub większej liczby zmiennych., Spośród 866 pozostałych cykli, 33 podawano 5 mg na dobę, 80 podawano 7,5 mg na dobę, 18 cykli stosowano 10 mg na dobę, a 735 cykli stosowano 12,5 mg na dobę. Wyniki przedstawiono w tabeli 1. We wszystkich cyklach przewidywana liczba owulacji była istotnie mniejsza dla dawek 7, 5 mg / dobę lub mniejszych w porównaniu do dawek 10 mg/dobę lub większych (𝑃<0, 001). Pozostało to prawdą, gdy dane zostały przefiltrowane tak, aby obejmowały tylko pierwsze cykle dla danej dawki (𝑃=0,033). Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości ciąży pomiędzy dawkami.
3.1. Wysoka dawka-Letrozol
jako 12.,Grupa 5 mg/dobę była zdecydowanie największa, a ze względu na brak literatury dotyczącej tej dawki, przeprowadzono wieloczynnikową analizę dla tej grupy. Ogólna średnia dla przewidywanej liczby owulacji wynosiła 2,16 na cykl. Dane zostały następnie przefiltrowane w celu usunięcia niezależnych badań; analiza tylko pierwszej dawki 12,5 mg dla danego pacjenta dała średnią przewidywaną liczbę owulacji 1,91. Oba zestawy danych zostały przeanalizowane pod kątem normalności bez wskazania do odrzucenia hipotezy zerowej danych są normalnie dystrybuowane (dane nie pokazano)., Następnie przeprowadzono regresję liniową w celu określenia, czy wartość ta została znacząco zmieniona przez wiek, BMI lub poziom FSH w surowicy w dniu 3. Zwiększenie BMI było istotnie związane ze zmniejszeniem przewidywanej liczby owulacji we wszystkich cyklach 12,5 mg/dobę (𝑃=0,002) i pierwszych cyklach 12,5 mg/dobę (𝑃<0,001). Żadna z pozostałych zmiennych nie miała znaczącego wpływu na wynik.
wskaźnik ciąży dla dawki 12, 5 mg / dobę wynosił 55/735 (7, 5%). Regresja logistyczna wykazała, że rozpoznanie braku owulacji skutkowało znacznie wyższym wskaźnikiem ciąży niż inne diagnozy (𝑃=0.,003). Wiek również był znacząco związany; zwiększenie wieku obniżyło wskaźnik ciąży (𝑃=0,033).
średnia grubość endometrium w 11. dniu dla wszystkich cykli 12,5 mg / dobę wynosiła 8,36 mm.następnie zidentyfikowano wszystkich pacjentów z więcej niż jednym cyklem podawania tej dawki i porównano pierwszy i ostatni cykl badania endometrium za pomocą sparowanego testu𝑡. Nie było różnicy w tych pomiarach (początkowa grubość = 8,47, końcowa grubość = 8,20; 𝑃>0,1). W związku z tym nie ma dowodów na to, że grubość endometrium zmniejszy się wraz z wielokrotnymi cyklami podawania dużej dawki letrozolu.,
3.2. Wpływ diagnozy na wynik leczenia Letrozolem w dużych dawkach
ponieważ cel leczenia różni się u kobiet z zaburzeniami owulacji (1-2 owulacje) w porównaniu do kobiet poddanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników z innymi diagnozami (2-3 owulacje lub więcej), grupy te zostały rozdzielone i porównane (Tabela 2) .
w grupie bezowulacyjnej leczonej dawką 12, 5 mg / dobę średnia liczba przewidywanych owulacji wynosiła 1, 88. Analiza regresji wykazała, że BMI ma negatywny wpływ na przewidywaną liczbę owulacji (𝑃=0,049). Ogólny wskaźnik ciąży w tej grupie wynosił 11%.,
średnia przewidywana liczba owulacji u pacjentów poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników po podaniu tej dawki wynosiła 2, 03. Nie różniło się to znacząco od grupy bezowulacyjnej. Analiza regresji wykazała, że BMI ma odwrotny wpływ na przewidywaną liczbę owulacji (𝑃=0,012), podobnie jak wiek (𝑃=0,062). Ogólny wskaźnik zajścia w ciążę w tej grupie wynosił 6%, znacznie mniej niż u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi (𝑃=0,04).
3.3., Porównywanie dopasowanych dawek pary
wielu pacjentów leczono różnymi dawkami letrozolu w wielu cyklach leczenia. W tych dopasowanych parach mniejsze dawki (5, 7, 5 i 10 mg/dobę) porównywano z 12, 5 mg/dobę (Tabela 3). Grubość endometrium nie różniła się znacząco przy jakimkolwiek porównaniu dawki, przy czym dawka 5 mg dawkowała niewielkie 0,47 mm grubsze endometrium niż 12,5 mg na dobę. Jednak stwierdzono istotną różnicę w przewidywanej liczbie owulacji, przy czym wszystkie trzy inne grupy dawkowe powodowały mniej owulacji niż 12.,W grupie 5 mg, a istotność statystyczna została osiągnięta w porównaniu z grupą 7,5 mg w porównaniu z grupą 12,5 mg (𝑃=0,001).
4. Dyskusja
Letrozol stał się ważnym narzędziem w naszym armamentarium w leczeniu niepłodności, jednak zaskakująco mało wysiłku poświęcono na optymalizację jego skuteczności. Początkowy schemat dawkowania został ekstrapolowany na podstawie schematu stosowanego w przypadku klomifenu, czyli 5 kolejnych dni rozpoczynających się na początku fazy pęcherzykowej. Zakres dawkowania został wybrany na podstawie danych dotyczących supresji estradiolu u kobiet po menopauzie., Ten ostatni temat jest zaniepokojony tym, że lekarze wahają się, czy zbadać wyższe dawki leku. Może się zdarzyć, że stosowanie większych dawek niż powszechnie przepisywane, zwłaszcza u kobiet, które nie reagują nieodpowiednio na standardowe dawki, pozwoli większej liczbie pacjentów pozostać na lekach doustnych i nie będzie musiało uciekać się do terapii gonadotropinowej lub zapłodnienia in vitro.
dostępne dowody sugerują, że dawka-odpowiedź z letrozolu, z wyższych dawek wytwarzania bardziej dojrzałych pęcherzyków i wyższe wskaźniki owulacji ., W początkowym badaniu 5 mg na dobę powodowało większą liczbę owulacji niż 2,5 mg . W drugim badaniu, porównującym dawki 2,5 mg, 5 mg i 7,5 mg, stwierdzono, że liczba dojrzałych pęcherzyków jest znacznie większa w miarę zwiększania dawki (1,0, 1,4 i 3,4, resp.) .
badanie to sugeruje, że może być użyteczne w zwiększaniu dawki jeszcze dalej, poza 7,5 mg / dobę do nawet 12,5 mg / dobę. Przewidywana liczba owulacji była większa w przypadku zwiększania dawek leku, a grubość endometrium nie uległa zmianie., Tak więc, gdy cel pacjenta dla liczby przewidywanych owulacji nie jest spełniony przy niższych dawkach leku, wydaje się rozsądne zbadanie ich odpowiedzi na dawkę 10-12, 5 mg na dobę.
uzasadnienie nie przekroczenia dawki 2, 5–7, 5 mg zostało oparte na koncepcji, że dawki te zmniejszają stężenie estradiolu o 88-98%. Jednak dane te, pochodzące od pacjentów z pomenopauzalnym rakiem piersi, mogą nie mieć zastosowania do kobiet w wieku rozrodczym, zwłaszcza tych z podwyższonym poziomem estrogenu z powodu przewlekłego braku owulacji i nadmiernego BMI. Ponadto w dawce 2.,5 mg na dobę, trwa 2-4 dni, aby uzyskać maksymalną supresję . Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje dopiero po 2 miesiącach . Tak więc, istnieje powód, aby sądzić, że wyższe dawki krótkotrwałe podawanie może być bardziej skuteczne w indukowaniu endogennego uwalniania FSH, powodując większy rozwój pęcherzyków.
ponadto tłumienie estradiolu może nie być jedynym efektem wartości. Stwierdzono, że letrozol hamuje inne aspekty szlaku steroidogennego, w tym zmniejszenie syntezy wzdłuż szlaku kortyzolu ., Tak więc wewnątrznowariańska akumulacja androgenów może być nieproporcjonalnie większa niż redukcja estrogenu. Androgen został dobrze wykazany u naczelnych w celu stymulowania wczesnego wzrostu pęcherzyków poprzez zwiększenie ekspresji pęcherzykowego FSH oraz stymulowania czynników endokrynologicznych i parakrynnych, które synergizują się z FSH w celu promowania folikulogenezy .
5. Podsumowanie
wykazaliśmy, że letrozol, stosowany w dawkach większych niż powszechnie stosowane, może powodować zwiększony wzrost pęcherzyków bez szkodliwego wpływu na endometrium., Konieczne jest dalsze badanie, w tym podstawowe badanie poziomu estradiolu i androgenów w tych dawkach u kobiet w wieku rozrodczym. Niemniej jednak uważamy, że Wysokie dawki tego leku mogą i powinny być stosowane, szczególnie u kobiet niedostatecznie reagujących na niższe dawki. Ponadto uważamy, że randomizowane badania porównujące podawanie dużych i małych dawek pomogłyby określić optymalną dawkę początkową tego leku u kobiet o różnej diagnozie.