추상
Letrozole,아로마 억제제로 증명되었을 효과적으로 배란 유도 및 제어 과배란 에이전트. 그러나,용량 투여는 일반적으로 매일 2.5 내지 7.5mg 에서 5 일로 제한되었다. 우리는 일 당 12.5mg 만큼 높은 복용량에 있는 letrozole 를 사용하여 900 처리 주기 이상 회고 검토를 착수했습니다., 결과를 나타내는 용량을 실제로 제공하는 혜택을 환자에 있는 증가포 성장하고 높은 수를 예측했 배란 이외과 높은 용량의 약물이다. 그러나 복용량을 늘리면 자궁 내막 두께에 해로운 영향을 미치지 않습니다. 고용량 레트로 졸은 저용량에 적절하게 반응하지 못하는 여성에게 가치가있을 수 있습니다. 또한,무작위로 시행하는 데 필요한지 여부를 결정은 높은-용량 letrozole 수도 있습니다 실제로 최적의 것으로 시작 용량에 대한 특정 처리 그룹이 있습니다.
1., 소개
에서 여성이 겪고 배 란 감응작용 치료를 위한 oligoanovulation,clomiphene citrate 는 초기 약품에 대한 선택의 첫 번째 라인 치료입니다. 는 약물의 작동에 의해 주로 경쟁력을 억제하는 바인딩의 에스트라디올 수용체 시상 하부,함으로써 발표 시상에서 부정적 억제와 수 있도록의 증가 릴리스 난포 자극 호르몬(FSH)에서 뇌하수체. 이 fsh 방출 증가는 난포 성장을 향상시켜 배란 가능성을 높입니다., 약은 입증된 유용한 생산을 위한 여러 배란에서 커플과 함께 설명할 수 없는 불모,남성 요인,불임과 다른 장애를 제어되는 과배란 간주 되었습니다.
40 년 이상 미국에서 사용하도록 승인되었지만 clomiphene 에는 몇 가지 중요한 제한이 있습니다. 첫째,무배란 여성의 75-80%만이 적절한 여포 성장으로 약물에 반응합니다., 또한,사이드 약물의 효과될 수 있는 심리적으로 참기 어렵(성과 분위기로 스윙)및 해로운 다산(자궁내막 장애인 발달 및 비정상적인 자궁 경관 분비물). 이 약물은 반감기가 길며 부작용은 시간이 지남에 따라 누적 될 수 있습니다.
클래스의 약물로 알려진 아로마 억제제도의 잠재력을 향상시키 FSH 방출하지 않을 억제하는올 수용체 상호 작용하지만,오히려 저해의 estradiol 합니다. 그러한 억제제 중 하나 인 레트로 졸은 1997 년 유방암 치료에 사용하도록 승인되었습니다., 2001 년에,그것에서 사용되는 무배란 여성과 함께 큰 성공이며,현재 약물들 사이 매우 인기가 있는 의사와 환자의 치료에 두 배 란전과 제어를 위한 과배란:약에는의 반감기가 45 시간에,부작용하는 동안,그들과 유사한의 clomiphene,훨씬 더 온화하고 덜 자주됩니다.
원래의 선택을 투여 letrozole 었다 추정하에서 여러 연구에서 수행되는 폐경 후 여성의 치료를 받은 유방암., 이 환자들로부터 유래 된 데이터는 매일 2.5-5mg 의 용량으로 에스트라 디올 형성의 실질적인 억제를 제안했다. 그러나 생식 연령 여성에서 약물의 단기 사용에 대한 이러한 데이터의 적용은 매우 의문의 여지가 있습니다. 그럼에도 불구하고,불임 여성에서 약물의 임상 조사는 일반적으로 매일 2.5-7.5mg 의 용량으로 5 일간의 치료로 제한되어왔다.
몇 년 동안,우리는,여자에서 느꼈을 suboptimally 에의 응답을 설립하량 letrozole,투여용량의 약물을 12.5mg 됩니다., 이 원고하도록 설계되었 검사하여 다음과 같은 질문:(1)역할이있다 사용에 대한의 고용량(크 7.5mg 매일)의 letrozole 치료에서의 만성 무배란 환자?;(2)통제 된 난소 과 자극에서 고용량 레트로 졸의 사용에 대한 역할이 있습니까?;(3)고용량 레트로 졸은 자궁 내막 발달에 어떤 영향을 줍니까?
2. 재료 및 방법
이 연구는 회고 집단으로 분석 데이터의 추출에서 우리의 전자 의학 기록(eIVF,연습도,댈러스)., 2007 년 1 월부터 2009 년 12 월까지 위스콘신 불임 연구소(Middleton,WI USA)에서 레트로 졸과 자궁 내 수정으로 치료받은 모든 환자가이 연구에 포함되었습니다. 나이는 23 세에서 47 세 사이였다. 모든 환자 투여 5 일간의 고정 용량의 letrozole 시작 일 3 자신의 사이클;환자의 경우 무배란,medroxyprogesterone 투여를 유도하는 월., 초음파에서 수행 되었기 11 일,그리고 난포 수,follicular 크기,그리고는 자궁내막 두께와 패턴이 결정되었;포 측정에서 두 개의 수직 차원의 평균 값을 기록하는 동안,자궁내막 두께 측정 시점에 가장 큰 두께입니다.
예측 배 란 수를 계산하였의 크기에 따라 여포에서 일 11,1.7mm 하루 조정 증가는 날까지의 트리거를 배란이 인간의 chorionic gonadotropin(hGG)., 그런 다음 각 외삽 된 난포 크기에는 이전에 발표 된 데이터에서 취한 배란 확률이 할당되었습니다. 이러한 확률의 합산은주기 당 단일 예측 배란 수를 산출했습니다.
설명 통계는 모든 변수에 대해 단 변량 방식으로 계산되었습니다. 선형 다변량 및 로지스틱 회귀 분석을 수행하여 결정하의 상대적 중요성을 각각 예측변수와의 관심. 항은𝑃<0.15 인 경우 방정식에 유의하게 남아있었습니다., Eigen-value 진단은 multicollinearity 의 잠재적 인 문제를 식별하기 위해 수행되었습니다. 분산의 단방향 분석은 필요에 따라 수행되었습니다. 사회 과학(Spss)프로그램에 대한 통계 패키지를 사용하여 데이터를 분석했습니다.
3. 결과
레트로 졸의 5 일 고정 용량을 이용하는 총 907 회의 치료주기가 2 년 기간에 확인되었다. 이러한,41(4.4%)이 제거되었에서 분석해 이상 약물의 관리/규정 준수 또는 부재의 키보를 하나 더 많은 변수가 있습니다., 866 개의 나머지 사이클 중 33 개는 매일 5mg 을 투여 받았고,80 개는 매일 7.5mg 을 투여 받았고,18 사이클은 매일 10mg 을 사용했으며,735 사이클은 매일 12.5mg 을 사용했습니다. 결과는 표 1 에서 볼 수있다. 모든 주기의 수를 예측했 배란 이외었다 훨씬 적은 용량의 7.5mg/일 또는 더 적은 비용량의 10mg/일 이상(𝑃<0.001). 이것은 주어진 용량(𝑃=0.033)에 첫 번째 사이클 만 포함하도록 데이터를 필터링 할 때 사실로 유지되었습니다. 복용량 중 임신율에 대해서는 유의 한 차이가 보이지 않았다.
3.1. 높은 복용량-Letrozole
로 12.,5mg/날 그룹에 의해 지금까지 가장 큰 및 부재로 인해 문학의 해결이 노출량,일변량 분석을 수행된 이 그룹이다. 예측 된 배란 수에 대한 전체 평균은주기 당 2.16 이었다. 데이터 필터링하여 제거하 nonindependent 시험;분석의 첫 번째 12.5mg 의 복용량이 지정된 환자에서 결과 뜻을 예측 배 란 수 1.91. 데이터 세트 분석에 대한 정상 표시 없을 거절하는 null 을 가설의 데이터가 정상적으로 분산(데이터시하지 않음)., 그런 다음이 값이 연령,BMI 또는 3 일 혈청 FSH 수준에 따라 크게 변경되었는지 확인하기 위해 선형 회귀를 수행했습니다. 증가 BMI 를 크게 관련된 줄에서 예측 배 란 수에 대한 모든 12.5mg/일 사이클(𝑃=0.002)그리고 첫 번째 12.5mg/일 사이클(𝑃<0.001). 다른 변수 중 어느 것도 결과에 큰 영향을 미치지 않았습니다.
12.5mg/일 복용량에 대한 임신율은 55/735(7.5%)였다. 로지스틱 회귀 분석 결과 무배란 진단은 다른 진단(𝑃=0.,003). 나이도 유의하게 연관되어 있었고,나이가 증가하면 임신율이 낮아졌습니다(𝑃=0.033).
의 자궁내막 두께 제 11 일에 대한 모든 12.5mg/일 사이클었 size:8.36mm 입니다. 모든 환자와 함께 하나 이상의 주기에 복용량이 다음 식별,그리고 첫 번째와 마지막 주기 자궁내막 측정을 비교 했을 사용하여 쌍𝑡트에는 다음이 포함됩니다. 에 차이가 없었다 이러한 측정(초기 thickness=8.47,최종 두께=8.20;𝑃>0.1). 따라서,고용량 레트로 졸의 다중 주기로 자궁 내막 두께가 감소 할 것이라는 증거는 없다.,
3.2. 효과의 진단 결과에 높은-용량 Letrozole
이후의 처리 목표는 다르에서 여성으로 배란능(1-2 배란 이외)대 여성을 겪고 있어 과배란으로 다른 진단(2-3 배란 이외 또는 그 이상),이러한 그룹이었을 분리하고,비교(표 2).
12.5mg/day 로 치료 한 무배란 군에 대해 예측 된 배란의 평균 수는 1.88 이었다. 회귀 분석 결과 bmi 는 예측 된 배란 수(𝑃=0.049)에 부정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 이 그룹의 전체 임신율은 11%였다.,
이 용량에서 통제 된 난소 과다 자극을받은 환자의 경우 예측 된 배란의 평균 수는 2.03 이었다. 이것은 무배란 군과 크게 다르지 않았다. 회귀 분석을 증명 BMI 수 있는 역행 효과에 따라 예측 배란 수(𝑃=0.012)처럼 나이(𝑃=0.062). 이 그룹의 전체 임신율은 6%로 무배란주기(𝑃=0.04)환자보다 유의하게 적었다.
3.3., 일치 된 쌍 용량 비교
다수의 환자를 다중 치료주기에서 상이한 용량의 레트로 졸로 치료 하였다. 이들 일치 된 쌍에서,더 낮은 용량(5,7.5 및 10mg/일)을 12.5mg/일과 비교 하였다(표 3). 자궁내막 두께하지 않는 크게 다를 어떤 용량의 비교,가 5mg 투여 생산 부 0.47mm 두꺼운 자궁내막보다 12.5mg 됩니다. 그러나,예측 된 배란 수에 유의 한 차이가 있었는데,다른 세 투약 그룹 모두 12 보다 적은 배란을 일으켰다.,5mg 군,통계적 유의성은 7.5mg 대 12.5mg(𝑃=0.001)을 비교하여 도달 하였다.
4. 토론
Letrozole 중단을 마련하는 것은 매우 의미있 불임을 치료하는,아직 놀라 울 정도로 작은 노력이가 되었을 향해를 최적화하며 효과적입니다. 초기 투여 스케줄은 클로미펜과 함께 사용 된 것,즉 여포 단계 초기에 시작되는 5 일 연속으로 외삽되었다. 투여 범위는 폐경 후 여성의 에스트라 디올 억제 데이터에 기초하여 선택되었다., 후자의 주제는 약물의 높은 용량을 탐구하는 의사의 부분에 주저가 있다는 점에서 우려의이다. 그것이 될 수 있는 높은 용량의 사용 그들보다 일반적으로 규정,특히 여자에 부적절하게 대응하는 표준용량을 할 수 있도록,더 많은 환자에 남아 있을 구강 약물과하지 않는 리조트를 자극 치료 또는 체외 수정.
유효한 증거는 letrozole 를 가진 복용량 응답을,더 성숙한 여포 및 더 높은 배란 비율을 생성하는 과다 복용으로 건의합니다., 초기 이러한 연구에서 5mg 은 매일 2.5mg 보다 높은 배란 횟수를 생산했습니다. 2.5mg,5mg 및 7.5mg 을 비교 한 두 번째 연구는 성숙한 난포의 수가 용량이 증가함에 따라 유의하게 더 큰 것으로 나타났습니다(1.0,1.4 및 3.4,resp.) .
이 연구는 7.5mg/day 이상으로 12.5mg/day 만큼 복용량을 더욱 늘리는 데 유용 할 수 있음을 시사합니다. 예측 된 배란 수는 약물의 용량 증가에 더 컸고 자궁 내막 두께는 영향을받지 않았다., 따라서,환자의 목표는 위한 수를 예측했 배란 이외이 충족되지 않는 낮은 용량에서 약물의 것,합리적인 탐험 그들의 응답의 노출량 10-12.5mg 됩니다.
에 대한 정당성을 초과하지 않는 용량의 2.5–7.5mg 되었다는 개념을 기반으로 하는 이러한 용량을 줄이올 수준 88-98%. 그러나,이러한 데이터에서 파생되는 폐경 후 유방암 환자에 적용되지 않을 수 있습기 여성,특히 그들과 상승 때문에 에스트로겐 수준을 만성 무배란과 과도한 BMI. 또한,2 의 용량으로.,5mg 매일,최대 억제가 일어나기 위하여 2-4 일이 소요됩니다. 정상 상태 혈장 수준은 2 개월 동안 발생하지 않습니다. 따라서,믿을만한 이유가 있다고 높은 용량의 단기적인 관리에 더 효과적일 수 있습 유도하는 생 FSH 릴리스의 결과에 더 큰 follicular 개발.
또한,에스트라 디올 억제는 가치의 유일한 효과가 아닐 수 있습니다. 레트로 졸은 코티솔 경로를 따라 합성 감소를 포함하여 스테로이드 성 경로의 다른 측면을 억제하는 것으로 나타났습니다., 따라서,내 안드로겐 축적은 에스트로겐의 감소보다 불균형 적으로 클 수있다. 안드로겐이 글에서 설명한 영장류를 자극하는 초포 성장에 의해 보강 follicular FSH 현 및을 자극하는 내분비 paracrine 는 요인은 시너지 효과와 FSH 을 촉진하는 folliculogenesis.
5. 요약
우리는 다음과 같 letrozole 에서 사용되는 용량보다 큰 사람들 일반적으로 고용,생산할 수 있는 향상된포 성장 없이 해로운 효과에 따라 내막., 추가 연구가 분명히 필요 포함하여 기본 조사를올과 안드로겐 수준과 이러한 용량으로 여성에서. 그럼에도 불구하고,우리가 믿는 우리의 고용량이 약해야 할 수 있습니다 고용,특히 여성이 부적절하게 응답을 낮출량에 있습니다. 또한,우리가 믿는 우리 무작위험을 비교하 높은 용량을 낮은 복용량 관리는 것을 결정하는 데 도움이 최적의 시작 용량에 대한 이 약의 여성에서 다양한 진단을 내릴 수 있습니다.피>