概要
アロマターゼ阻害剤であるレトロゾールは、排卵誘発および制御卵巣過剰刺激剤として有効であることが実証されている。 但し、線量の管理は5日に2.5から7.5mgの毎日一般に限られました。 我々は900以上の治療サイクルの遡及的なレトロゾールを使用して12.5mg/日と高い用量でレトロゾールを引き受けました。, 結果はそのような線量が患者に全く利点を提供することを示します;そこに薬剤の大量服用との予測された排卵の高められた小嚢の成長そして高 しかしながら、用量を増加させることは、子宮内膜の厚さに有害な影響を生じさせない。 高用量のletrozoleはより低い線量に十分に答え損う女性の価値であるかもしれません。 なお高線量のletrozoleがある特定の処置のグループのための開始の線量として実際に最適かもしれないかどうか定めるために、無作為化された試験は必要
1., はじめに
oligoanovulationの治療のために排卵誘導を受けている女性では、クエン酸クロミフェンは長い間、第一選択療法のための選択の最初の薬剤であった。 薬剤は競争的に視床下部の受容器にestradiolの結合を禁じ、それにより否定的な阻止から視床下部を解放し、下垂体からの小胞刺激ホルモン(FSH)の高められた解放を許可することによって主に働きます。 FSH放出のこの増加は、卵胞の成長を促進し、排卵の可能性を高める。, 薬剤はまた説明できない不妊、男性の要因不妊および管理された卵巣のhyperstimulationが価値の考えられた他の無秩序のカップルに多数の排卵を作り出すための有用証明しました。
40年間以上米国の使用のために承認されている間、clomipheneにある重要な限定があります。 まず、無排卵女性の75-80％のみが適切な濾胞成長を伴う投薬に応答する。, さらに、薬物の副作用は、心理的に耐えることが困難であり（ほてりおよび気分のむら）、生殖能力（子宮内膜発達障害および異常な子宮頸部分泌物）に有害 薬剤に長い半減期があり、悪影響はそのうちに累積であるかもしれません。aromataseの抑制剤として知られている薬剤のクラスにまた禁止のestradiol受容器の相互作用によって、むしろestradiolの統合の阻止によってFSH解放を、ない高める潜在 そのような阻害剤の一つ、レトロゾールは、乳癌の治療のための1997年に使用するために承認されました。, 2001年までに、それは大きい成功のanovulatory女性で使用され、現在薬剤は排卵機能不全の両方の治療と制御された卵巣過剰刺激のための医師や患者の間で非常に人気があります：薬はわずか45時間の半減期を有し、副作用は、クロミフェンのものと同様であるが、はるかに穏やかで頻度が低い。
letrozoleとの投薬の元の選択は乳癌のために扱われているpostmenopausal女性で行われる複数の調査から外挿されました。, これらの患者から得られるデータは毎日2.5-5mgの線量のestradiolの形成の相当な阻止を提案しました。 しかしながら、生殖年齢の女性における薬物の短期使用へのこれらのデータの適用は非常に疑問である。 それにもかかわらず、不妊女性における薬物の臨床調査は、一般に、毎日5mgの用量で2.5-7.5日間の治療に限定されている。
数年の間、我々は、女性では、確立された用量のレトロゾールに最適ではないと感じ、毎日12.5mgまでの薬物の投与用量を投与しています。, この原稿は次の質問を検査するように設計されていました:（1）慢性のanovulatory患者の処置のletrozoleの大量服用の使用のための役割が（毎日7.5mgより大きい）あり;（2）制御された卵巣過剰刺激における高用量レトロゾールの使用のための役割はありますか？;（3）高用量のletrozoleはどんな効果をendometrial開発に持っていますか。
2. 材料および方法
この研究は、電子カルテ（eIVF、Practice Highway、Dallas）から抽出されたデータを用いた遡及的コホート分析である。, ウィスコンシン不妊研究所（Middleton、WI USA）でレトロゾールおよび子宮内授精で治療されたすべての患者は、January、2007、December、2009まで、研究に含まれていました。 年齢は23歳から47歳であった。 すべての患者は彼らの周期の5日目を始めるletrozoleの固定線量の3日管理されました;患者がanovulatoryなら、medroxyprogesteroneはメンズを引き起こすために管理されました。, 超音波検査は、サイクル11日目に行われ、濾胞数、濾胞サイズ、および子宮内膜の厚さとパターンを決定した;卵胞は、二つの垂直寸法で測定され、平均値が記録され、子宮内膜の厚さは、最大の厚さの点で測定された。
予測排卵数は、11日目の卵胞の大きさに基づいて計算され、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hGG）で排卵を誘発する日まで1.7mmの日調整された増加であった。, それぞれの外挿卵胞サイズは、その後、以前に公開されたデータから採取した排卵確率を割り当てた。 これらの確率の合計は、サイクルあたりの単一の予測排卵数をもたらした。
記述統計量は、単変量様式ですべての変数について計算された。 多変量線形およびロジスティック回帰分析を行い、各予測子変数およびその共変量の相対的重importanceを決定した。 項は、σ<0.15の場合、有意であるとして式に残った。, 多重共線性の潜在的な問題を特定するために固有値診断を行った。 分散の一方向分析を必要に応じて実施した。 データは、統計パッケージFor The Social Sciences（SPSS）プログラムを使用して分析した。
3. 結果
レトロゾールの五日間の固定用量を利用した907治療サイクルの合計は、二年間の期間で同定されました。 これらのうち、41（4.4％）は、投薬投与/コンプライアンスの異常または一つ以上の変数の重要な情報がないために分析から排除されました。, 残りの866サイクルのうち、33は毎日5mgを投与し、80は毎日7.5mgを投与し、18サイクルは毎日10mgを使用し、735サイクルは毎日12.5mgを使用した。 その結果を表1に示すことができる。 すべてのサイクルについて、予測される排卵回数は、7.5mg/日以下の用量では、10mg/日以上の用量と比較して有意に少なかった（λ<0.001）。 これは、所与の用量の最初のサイクルのみを含むようにデータをフィルタリングしたときに真実であった（λ＝0.033）。 妊娠率については用量間で有意差は見られなかった。
3.1. 高用量-レトロゾール
12として。,5mg/日のグループははるかに最も大きく、この適量に演説する文献の不在が原因でこのグループのために単変量の分析は行われました。 予測された排卵数の全体的な平均は、サイクルあたり2.16であった。 データはそれからnonindependent試験を取除くためにろ過されました;ある特定の患者のための最初の12.5mgの線量だけの分析は1.91の平均によって予測される排 両方のデータセットを、正規分布しているデータの帰無仮説を棄却する兆候なしに正規性について分析した（データは示さない）。, 次いで、この値が年齢、BMI、または3日目の血清FSHレベルによって有意に変化したかどうかを決定するために線形回帰を行った。 BMIの増加は、すべての12.5mg/日サイクル（λ=0.002）および最初の12.5mg/日サイクル（λ<0.001）の予測排卵数の減少に有意に関連していた。 他の変数のいずれも結果に重大な影響を与えなかった。
12.5mg/日用量の妊娠率は55/735（7.5％）であった。 ロジスティック回帰は、無排卵の診断が他の診断よりも有意に高い妊娠率をもたらしたことを明らかにした（λ=0。,003). 年齢も有意に関連しており、年齢の増加は妊娠率を低下させた（λ=0.033）。
11日目の平均子宮内膜厚は、すべての12.5mg/日サイクルについて8.36mmであった。 これらの測定値に差はなかった（初期厚さ=8.47、最終厚さ=8.20;√>0.1）。 従って、endometrial厚さが高用量のletrozoleの多数の周期と減るという証拠がないです。,
3.2. 高用量レトロゾールによるアウトカムへの診断の影響
排卵機能不全（1-2排卵）を有する女性と他の診断（2-3排卵以上）を有する制御された卵巣過剰刺激を受けている女性では治療目標が異なるため、これらのグループを分離して比較した（表2）。
12.5mg/日で治療された無排卵群では、予測排卵の平均数は1.88であった。 回帰分析は、BMIが予測排卵数（λ=0.049）に負の効果を有することを明らかにした。 このグループの全体的な妊娠率は11％でした。,
この用量で制御された卵巣過剰刺激を受けている患者の場合、予測される排卵の平均数は2.03であった。 これは無排卵群と大きく異ならなかった。 回帰分析は、BMIが予測された排卵数（λ=0.012）に逆効果を有することを示した（λ=0.062）年齢を行ったように。 このグループの全体的な妊娠率は6％であり、無排卵周期を有する患者のそれよりも有意に少なかった（λ=0.04）。
3.3., マッチペア用量比較
多くの患者は、複数の治療サイクルにおいて異なる用量のレトロゾールで治療された。 これらのマッチングペアにおいて、より低い用量（5、7.5、および10mg/日）を12.5mg/日と比較した（表3）。 子宮内膜の厚さは、5mgの投与で、毎日0.47mmの厚い子宮内膜よりもわずかな12.5mgの子宮内膜を産生し、任意の用量比較で有意に変化しなかった。 しかし、予測された排卵数に有意差があり、他の三つの投与群はすべて12よりも排卵が少なかった。,5mg群、および7.5mg対12.5mgを比較して統計的有意性に達した（γ=0.001）。
4. Discussion
Letrozoleは不妊を扱うための私達のarmamentariumの重要な用具になりました、けれども有効性を最大限に活用することの方に意外にも少し努力は捧げられ 初期投与量スケジュールは、クロミフェンと一緒に使用されたもの、すなわち濾胞期の初期に始まる5日間の連続したものから外挿された。 適量の範囲はpostmenopausal女性からのestradiolの抑制データに基づいて選ばれました。, 後者の被験者は、より高用量の薬物を探索する医師の側に躊躇があるという点で懸念される。 それは標準的な線量に不十分に答える女性の一般に、特に規定されるそれらより大量服用の使用がより多くの患者が口頭薬物に残り、性腺刺激ホルモン療法か体外受精に頼らなければならないことを可能にすることであるかもしれません。
利用可能な証拠は、より成熟した卵胞およびより高い排卵率を産生するより高い用量で、レトロゾールによる用量応答を示唆している。, 最初のそのような調査では、5mgは毎日2.5mgより排卵の高い数を作り出しました。 2.5mg、5mg、および7.5mgを比較した第二の研究では、用量が増加するにつれて成熟卵胞の数が有意に大きいことがわかった（1.0、1.4、および3.4、resp。) .
この研究は、7.5mg/日を超えて12.5mg/日まで用量をさらに増加させることに有用性がある可能性があることを示唆している。 予測排卵数は薬剤の用量を増加させるために大きく、子宮内膜の厚さは影響を受けなかった。, したがって、予測された排卵数に対する患者の目標がより低用量の薬物で満たされない場合、毎日10-12.5mgの用量に対するそれらの応答を探索することは合理的であると思われる。
2.5–7.5mgの用量を超えないことの正当化は、これらの用量がエストラジオールレベル88-98％を低下させるという概念に基づいている。 しかし、閉経後乳癌患者から得られたこれらのデータは、生殖年齢の女性、特に慢性無排卵および過度のBMIによるエストロゲンレベルの上昇を有する女性には適用できない可能性がある。 さらに、2の用量で。,毎日5mg、起こるために最高の抑制のための2-4日かかります。 定常状態の血漿レベルは、限り2ヶ月間発生しません。 したがって、より高用量の短期投与が、より大きな濾胞発達をもたらす内因性ＦＳＨ放出を誘導するのにより有効であり得ると信じる理由がある。
さらに、エストラジオールの抑制は価値の唯一の効果でないかもしれません。 Letrozoleはコルチゾールの細道に沿う統合の減少を含むsteroidogenic細道の他の面を、禁じるために注意されました。, 従って、intraovarianの男性ホルモンの蓄積はエストロゲンの減少より不釣合いに大きいかもしれません。 男性ホルモンは霊長類で濾胞FSHの表現を増加することによって早い濾胞の成長を刺激し、folliculogenesisを促進するためにFSHと互いに作用し合う内分泌およびparacrineの要因を刺激するためによく示されました。
5. 概要
私達は一般に用いられるそれらより大きい線量で使用されるletrozoleがendometriumに有害な効果なしで高められた濾胞の成長を作り出すことができることを示しました。, それ以上の調査は生殖年齢の女性のこれらの線量のestradiolおよび男性ホルモンのレベルに基本的な調査を含んではっきり必要、です。 それにもかかわらず、私達はこの薬剤の大量服用がより低い線量に不十分に敏感な女性で、特に用いられるべきであることを信じます。 さらに、我々は、高用量と低用量の投与を比較する無作為化試験が、様々な診断の女性におけるこの薬剤の最適開始用量を決定するのに役立つと考えてい