Abstract
Letrozole, un inibitore dell’aromatasi, ha dimostrato di essere efficace come l’induzione della ovulazione e iperstimolazione ovarica controllata agente. Tuttavia, la somministrazione della dose è stata generalmente limitata a 5 giorni da 2,5 a 7,5 mg al giorno. Abbiamo intrapreso una revisione retrospettiva di oltre 900 cicli di trattamento con letrozolo in dosi fino a 12,5 mg al giorno., I risultati indicano che tali dosi offrono effettivamente beneficio ai pazienti; in quanto vi è un aumento della crescita follicolare e un maggior numero di ovulazioni previste con dosi più elevate del farmaco. Tuttavia, l’aumento delle dosi non produce un effetto dannoso sullo spessore dell’endometrio. Letrozolo ad alte dosi può essere utile nelle donne che non rispondono adeguatamente a dosi più basse. Inoltre, sono necessari studi randomizzati per determinare se il letrozolo ad alte dosi potrebbe effettivamente essere ottimale come dose iniziale per determinati gruppi di trattamento.
1., Introduzione
Nelle donne sottoposte a induzione dell’ovulazione per il trattamento dell’oligoanovulazione, il citrato di clomifene è stato a lungo il farmaco iniziale di scelta per la terapia di prima linea . Il farmaco funziona principalmente inibendo competitivamente il legame dell’estradiolo al suo recettore nell’ipotalamo, rilasciando così l’ipotalamo dall’inibizione negativa e consentendo un aumento del rilascio dell’ormone follicolo stimolante (FSH) dalla ghiandola pituitaria. Questo aumento del rilascio di FSH migliora la crescita follicolare, aumentando le possibilità di ovulazione., Il farmaco si è anche dimostrato utile per la produzione di ovulazione multipla in coppie con infertilità inspiegata, infertilità maschile e altri disturbi in cui l’iperstimolazione ovarica controllata è stata considerata di valore.
Mentre approvato per l’uso negli Stati Uniti per più di 40 anni, clomifene ha alcune limitazioni significative. In primo luogo, solo il 75-80% delle donne anovulatorie risponde al farmaco con un’adeguata crescita follicolare ., Inoltre, gli effetti collaterali del farmaco possono essere psicologicamente difficili da sopportare (vampate di calore e sbalzi d’umore) e dannosi per la fertilità (compromissione dello sviluppo endometriale e secrezioni cervicali anormali). Il farmaco ha una lunga emivita e gli effetti avversi possono essere cumulativi nel tempo .
Una classe di farmaci noti come inibitori dell’aromatasi ha anche il potenziale per migliorare il rilascio di FSH, non inibendo l’interazione estradiolo-recettore, ma piuttosto inibendo la sintesi di estradiolo. Uno di questi inibitori, il letrozolo, è stato approvato per l’uso nel 1997 per il trattamento del cancro al seno., Entro il 2001, era stato utilizzato in donne anovulatorie con grande successo, e attualmente il farmaco è estremamente popolare tra medici e pazienti nel trattamento sia della disfunzione dell’ovulazione che dell’iperstimolazione ovarica controllata: il farmaco ha un’emivita di sole 45 ore e gli effetti collaterali, mentre simili a quelli del clomifene, sono molto più lievi e meno frequenti .
La scelta originale del dosaggio con letrozolo è stata estrapolata da diversi studi condotti su donne in postmenopausa in trattamento per il cancro al seno ., I dati derivati da questi pazienti hanno suggerito una sostanziale inibizione della formazione di estradiolo con dosi di 2,5–5 mg al giorno. Tuttavia, l’applicazione di questi dati all’uso a breve termine del farmaco nelle donne in età riproduttiva è altamente discutibile. Tuttavia, l’indagine clinica del farmaco in donne infertili è stata generalmente limitata a 5 giorni di trattamento a dosi di 2,5–7,5 mg al giorno.
Per diversi anni, abbiamo, nelle donne che hanno ritenuto di rispondere in modo non ottimale alle dosi stabilite di letrozolo, somministrate dosi del farmaco fino a 12,5 mg al giorno., Questo manoscritto è stato progettato per esaminare le seguenti domande: (1) esiste un ruolo per l’uso di alte dosi (superiori a 7,5 mg al giorno) di letrozolo nel trattamento di pazienti anovulatori cronici?; (2) c’è un ruolo per l’uso del letrozolo ad alte dosi nell’iperstimolazione ovarica controllata?; (3) che effetto ha il letrozolo ad alto dosaggio sullo sviluppo endometriale?
2. Materiali e metodi
Questo studio è un’analisi retrospettiva di coorte con i dati estratti dalla nostra cartella clinica elettronica (eIVF, Practice Highway, Dallas)., Tutti i pazienti trattati con letrozolo e inseminazione intrauterina presso il Wisconsin Fertility Institute (Middleton, WI USA), da gennaio 2007 a dicembre 2009, sono stati inclusi nello studio. Le età variavano da 23 a 47 anni. A tutti i pazienti sono stati somministrati 5 giorni di una dose fissa di letrozolo a partire dal giorno 3 del loro ciclo; se il paziente era anovulatorio, il medrossiprogesterone è stato somministrato per indurre le mestruazioni., L ” ecografia è stata eseguita il giorno del ciclo 11, e il numero follicolare, dimensione follicolare, e lo spessore endometriale e modello sono stati determinati; follicoli sono stati misurati in due dimensioni perpendicolari e il valore medio registrato, mentre lo spessore endometriale è stato misurato nel punto di maggior spessore.
Il numero di ovulazione previsto è stato calcolato in base alla dimensione dei follicoli al giorno 11, con un aumento aggiustato di 1,7 mm al giorno fino al giorno di attivazione dell’ovulazione con gonadotropina corionica umana (hGG) ., A ciascuna dimensione del follicolo estrapolata è stata quindi assegnata una probabilità di ovulazione presa da dati precedentemente pubblicati . La somma di queste probabilità ha prodotto un singolo numero di ovulazione previsto per ciclo.
Le statistiche descrittive sono state calcolate per tutte le variabili in modo univariato. Sono state eseguite analisi di regressione lineare e logistica multivariata per determinare l’importanza relativa di ciascuna variabile predittiva e delle sue covariate. I termini sono rimasti nell’equazione come significativi se if < 0.15., La diagnostica del valore di Eigen è stata eseguita per identificare potenziali problemi con multicollinearità. L’analisi unidirezionale della varianza è stata eseguita secondo necessità. I dati sono stati analizzati utilizzando il pacchetto statistico per il programma Scienze sociali (SPSS).
3. Risultati
Un totale di 907 cicli di trattamento che utilizzano una dose fissa di cinque giorni di letrozolo sono stati identificati nel periodo di due anni. Di questi, 41 (4,4%) sono stati eliminati dall’analisi a causa di anomalie della somministrazione/compliance del farmaco o dell’assenza di informazioni chiave per una o più variabili., Dei 866 cicli rimanenti, 33 sono stati somministrati 5 mg al giorno, 80 sono stati dati 7,5 mg al giorno, 18 cicli utilizzati 10 mg al giorno, e 735 cicli utilizzati 12,5 mg al giorno. I risultati sono riportati nella Tabella 1. Per tutti i cicli, il numero di ovulazioni previste è stato significativamente inferiore per dosi di 7,5 mg / die o meno rispetto a dosi di 10 mg / die o più (𝑃< 0,001). Questo è rimasto vero quando i dati sono stati filtrati per includere solo i primi cicli su una data dose (𝑃=0,033). Non sono state osservate differenze significative per i tassi di gravidanza tra le dosi.
3.1. Ad alte dosi-Letrozolo
Come il 12.,il gruppo trattato con 5 mg/die era di gran lunga il più ampio e, a causa dell’assenza di letteratura relativa a questo dosaggio, è stata eseguita un’analisi univariata per questo gruppo. La media complessiva per il numero di ovulazione previsto è stata di 2,16 per ciclo. I dati sono stati quindi filtrati per rimuovere gli studi non indipendenti; l’analisi della sola prima dose di 12,5 mg per un dato paziente ha portato a un numero medio di ovulazione previsto di 1,91. Entrambi i set di dati sono stati analizzati per la normalità senza alcuna indicazione di rifiutare l’ipotesi nulla dei dati normalmente distribuiti (dati non mostrati)., La regressione lineare è stata quindi eseguita per determinare se questo valore è stato alterato in modo significativo dall’età, dal BMI o dal livello di FSH sierico del giorno 3. L’aumento del BMI era significativamente correlato a una diminuzione del numero di ovulazione previsto per tutti i cicli di 12,5 mg/die (𝑃=0,002) e i primi cicli di 12,5 mg/die (di<0,001). Nessuna delle altre variabili ha avuto un impatto significativo sul risultato.
Il tasso di gravidanza per la dose di 12,5 mg/die è stato 55/735 (7,5%). La regressione logistica ha rivelato che una diagnosi di anovulazione ha determinato un tasso di gravidanza significativamente più alto rispetto ad altre diagnosi (𝑃=0.,003). Anche l’età era significativamente associata; l’aumento dell’età abbassava il tasso di gravidanza (𝑃=0,033).
Lo spessore medio dell’endometrio al giorno 11 per tutti i cicli di 12,5 mg/die è stato di 8,36 mm. Tutti i pazienti con più di un ciclo a questa dose sono stati quindi identificati e le misurazioni endometriali del primo e dell’ultimo ciclo sono state confrontate utilizzando un test paired-accoppiato. Non c’era differenza in queste misurazioni (spessore iniziale = 8.47, spessore finale = 8.20; id>0.1). Pertanto, non vi è alcuna prova che lo spessore endometriale diminuirà con cicli multipli di letrozolo ad alte dosi.,
3.2. Effetto della diagnosi sull’esito con letrozolo ad alte dosi
Poiché l’obiettivo del trattamento differisce nelle donne con disfunzione ovarica (1-2 ovulazioni) rispetto alle donne sottoposte a iperstimolazione ovarica controllata con altre diagnosi (2-3 ovulazioni o più), questi gruppi sono stati separati e confrontati (Tabella 2) .
Per il gruppo anovulatorio trattato con 12,5 mg/die, il numero medio di ovulazioni previste è stato di 1,88. L’analisi di regressione ha rivelato che il BMI ha un effetto negativo sul numero di ovulazione previsto (𝑃=0,049). Il tasso complessivo di gravidanza in questo gruppo era dell ‘ 11%.,
Per i pazienti sottoposti a iperstimolazione ovarica controllata a questa dose, il numero medio di ovulazioni previste è stato di 2,03. Questo non differiva significativamente dal gruppo anovulatorio. L’analisi di regressione ha dimostrato che il BMI ha un effetto inverso sul numero di ovulazione previsto (𝑃=0,012) così come l’età (age=0,062). Il tasso complessivo di gravidanza in questo gruppo è stato del 6%, significativamente inferiore a quello dei pazienti con cicli anovulatori (𝑃=0,04).
3.3., Confronto della dose di coppia corrispondente
Un certo numero di pazienti è stato trattato con dosi diverse di letrozolo in cicli di trattamento multipli. In queste coppie accoppiate, dosi più basse (5, 7,5 e 10 mg/die) sono state confrontate con 12,5 mg/die (Tabella 3). Lo spessore dell’endometrio non è variato significativamente con qualsiasi confronto della dose, con il dosaggio di 5 mg che produce uno scarso endometrio più spesso di 0,47 mm rispetto a 12,5 mg al giorno. Tuttavia, c’è stata una differenza significativa nel numero di ovulazione previsto, con tutti e tre gli altri gruppi di dosaggio che producono meno ovulazioni rispetto al 12.,gruppo 5 mg, e la significatività statistica è stata raggiunta confrontando 7,5 mg contro 12,5 mg (𝑃=0,001).
4. Discussione
Il letrozolo è diventato uno strumento importante nel nostro armamentario per il trattamento dell’infertilità, ma sorprendentemente poco sforzo è stato dedicato verso l’ottimizzazione della sua efficacia. Lo schema posologico iniziale è stato estrapolato da quello utilizzato con clomifene, cioè 5 giorni consecutivi a partire all’inizio della fase follicolare. L’intervallo di dosaggio è stato scelto in base ai dati sulla soppressione dell’estradiolo provenienti da donne in postmenopausa., Quest’ultimo argomento è di preoccupazione in quanto vi è esitazione da parte dei medici per esplorare dosi più elevate del farmaco. Può darsi che l’uso di dosi più elevate rispetto a quelle comunemente prescritte, specialmente nelle donne che rispondono in modo inadeguato alle dosi standard, consentirà a più pazienti di rimanere sui farmaci orali e non dover ricorrere alla terapia con gonadotropina o alla fecondazione in vitro.
Le evidenze disponibili suggeriscono una dose-risposta con letrozolo, con dosi più elevate che producono follicoli più maturi e tassi di ovulazione più elevati ., Nello studio iniziale, 5 mg al giorno ha prodotto un numero maggiore di ovulazioni rispetto a 2,5 mg . Un secondo studio, confrontando 2,5 mg, 5 mg e 7,5 mg, ha rilevato che il numero di follicoli maturi è significativamente maggiore all’aumentare della dose (1,0, 1,4 e 3,4, resp.) .
Questo studio suggerisce che potrebbe esserci utilità nell’aumentare ulteriormente la dose, oltre 7,5 mg/die fino a 12,5 mg / die. Il numero di ovulazione previsto era maggiore per aumentare le dosi del farmaco e lo spessore endometriale non era influenzato., Quindi, quando l’obiettivo del paziente per il numero di ovulazioni previste non è soddisfatto con dosi più basse del farmaco, sembra ragionevole esplorare la loro risposta a un dosaggio di 10-12, 5 mg al giorno.
La giustificazione per non superare le dosi di 2,5-7,5 mg si è basata sul concetto che queste dosi riducono i livelli di estradiolo 88-98% . Tuttavia, questi dati, derivati da pazienti con cancro al seno in postmenopausa, potrebbero non essere applicabili alle donne in età riproduttiva, specialmente quelle con livelli elevati di estrogeni a causa di anovulazione cronica e BMI eccessivo. Inoltre, alla dose di 2.,5 mg al giorno, ci vogliono 2-4 giorni per la massima soppressione si verifichi . I livelli plasmatici allo steady-state non si verificano per 2 mesi . Pertanto, vi è motivo di credere che la somministrazione a breve termine di dosi più elevate possa essere più efficace nell’indurre il rilascio endogeno di FSH, con conseguente maggiore sviluppo follicolare.
Inoltre, la soppressione dell’estradiolo potrebbe non essere l’unico effetto del valore. Il letrozolo è stato notato per inibire altri aspetti della via steroidogenica, compresa una riduzione della sintesi lungo la via del cortisolo ., Pertanto, l’accumulo di androgeni intraovariani può essere sproporzionatamente maggiore della riduzione degli estrogeni. L’androgeno è stato dimostrato bene nel primate per stimolare la crescita follicolare iniziale aumentando l’espressione follicolare di FSH e per stimolare i fattori endocrini e paracrine che sinergizzano con FSH per promuovere la folliculogenesi .
5. Sommario
Abbiamo dimostrato che il letrozolo, utilizzato in dosi superiori a quelle comunemente impiegate, può produrre una crescita follicolare migliorata senza effetti dannosi sull’endometrio., Ulteriori studi sono chiaramente necessari, compresa l’indagine di base sui livelli di estradiolo e androgeno con queste dosi nelle donne in età riproduttiva. Tuttavia, riteniamo che alte dosi di questo farmaco possano e debbano essere impiegate, in particolare nelle donne che non rispondono adeguatamente alle dosi più basse. Inoltre, riteniamo che gli studi randomizzati che confrontano la somministrazione di dosi elevate a basse dosi aiuterebbero a determinare la dose iniziale ottimale per questo farmaco nelle donne con diagnosi diverse.