Tiivistelmä
Letrotsoli, aromataasi-inhibiittorin on osoitettu olevan tehokas ovulaation induktio ja hallittu munasarjojen hyperstimulaatio-agentti. Annosta on kuitenkin yleensä rajoitettu 5 päivään 2, 5-7, 5 mg: n vuorokausiannoksella. Teimme retrospektiivisen arvion yli 900 hoitojaksosta käyttäen letrotsolia niinkin suurina annoksina kuin 12,5 mg päivässä., Tulokset osoittavat, että tällaiset annokset todellakin tarjota hyötyä potilaille, että siellä on lisääntynyt munarakkulan kasvua ja suurempi määrä ennusti ovulations suuremmilla annoksilla lääkkeen. Annosten lisääminen ei kuitenkaan aiheuta haitallista vaikutusta kohdun limakalvon paksuuteen. Suuriannoksisella letrotsolilla voi olla arvoa naisilla, jotka eivät reagoi riittävästi pienempiin annoksiin. Lisäksi tarvitaan satunnaistettuja tutkimuksia sen määrittämiseksi, onko suuri annos letrotsolia todella optimaalinen aloitusannoksena tietyille hoitoryhmille.
1., Johdanto
naisilla, joille ovulaation induktio hoitoon oligoanovulation, clomiphene sitraatti on pitkään ollut alkuperäisen lääkkeen valinta first-line therapy . Lääke toimii ensisijaisesti kilpailukykyisesti estää sitova estradiol sen reseptorin hypotalamuksen, mikä vapauttaa hypotalamuksen negatiivinen esto ja mahdollistaa lisääntynyt follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) aivolisäkkeestä. Tämä FSH: n vapautumisen lisääntyminen lisää follikkelien kasvua, mikä lisää ovulaation mahdollisuutta., Lääke on osoittautunut myös hyödyllistä tuottaa useita ovulaation pariskunnat, joilla on selittämätön lapsettomuus, uros tekijä hedelmättömyys, ja muut sairaudet, joissa hallittu munasarjojen hyperstimulaatio on katsottu arvo.
vaikka klomifeeni on hyväksytty käytettäväksi Yhdysvalloissa yli 40 vuoden ajan, sillä on joitakin merkittäviä rajoituksia. Ensinnäkin vain 75-80% anovulatorisista naisista reagoi lääkitykseen sopivalla follikkelin kasvulla ., Lisäksi haittavaikutuksia lääke voi olla psykologisesti vaikea kestää (kuumia aaltoja ja mielialan vaihtelut) ja haitallisesti hedelmällisyyteen (heikentynyt limakalvon kehitystä ja epänormaali kohdunkaulan eritteiden). Lääkkeellä on pitkä puoliintumisaika, ja haittavaikutukset voivat kumuloitua ajan myötä .
A-luokan huumeita kutsutaan aromataasinestäjillä on myös mahdollista parantaa FSH: n julkaisu, eikä estää estradioli-reseptorin vuorovaikutus, vaan estämällä synteesi estradiolia. Yksi tällainen inhibiittori, letrotsoli, hyväksyttiin käytettäväksi vuonna 1997 rintasyövän hoitoon., Vuoteen 2001 mennessä se oli käytetty anovulatorisilla naisilla, joilla suuri menestys, ja tällä hetkellä lääke on erittäin suosittu keskuudessa lääkäreiden ja potilaiden hoitoon sekä ovulaation häiriöt ja hallittu munasarjojen hyperstimulaatio: lääkkeen puoliintumisaika on vain 45 tuntia, ja sivuvaikutuksia, kun taas samankaltaisia kuin clomiphene, ovat paljon lievempiä ja harvemmin .
letrotsolin alkuperäinen käyttövalinta ekstrapoloitiin useista tutkimuksista, jotka tehtiin postmenopausaalisilla naisilla, joita hoidettiin rintasyövän hoidossa ., Näistä potilaista saadut tiedot viittasivat estradiolin muodostumisen huomattavaan estymiseen 2, 5–5 mg: n vuorokausiannoksilla. Näiden tietojen soveltaminen lääkkeen lyhytaikaiseen käyttöön lisääntymisikäisillä naisilla on kuitenkin erittäin kyseenalaista. Kuitenkin kliininen tutkimus lääkkeen hedelmättömillä naisilla on yleensä rajoitettu 5 päivän hoitoon annoksilla 2,5-7,5 mg päivässä.
useita vuosia, olemme naisilla tuntui olevan suboptimally vastaaminen perustettu annoksia letrotsoli, antaa annokset jopa 12,5 mg vuorokaudessa., Tämän kirjoituksen tarkoituksena oli tutkia seuraavia kysymyksiä: (1) onko merkitystä sillä, että käyttö suuria annoksia (yli 7,5 mg päivässä) letrotsoli kroonisen anovulatoriset potilaita?; 2) Onko suuriannoksisen letrotsolin käytöllä osuutta hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon?; 3) Mikä vaikutus suuremmalla annoksella letrotsolia on endometriumin kehittymiseen?
2. Materiaalit ja Menetelmät
Tämä tutkimus on retrospektiivinen kohortti analyysi, tiedot poimittu meidän electronic medical record (eIVF, Käytännössä Valtatie, Dallas)., Kaikki potilaat hoidettiin letrotsoli ja kohdunsisäinen keinosiemennys at Wisconsin Hedelmällisyyttä Institute (Middleton, WI, USA), tammi, 2007, joulukuu, 2009, olivat mukana tutkimuksessa. Iät vaihtelivat 23-47 vuoden välillä. Kaikille potilaille annettiin 5 päivää kiinteä annos letrotsolin alussa päivä 3 niiden aikana; jos potilas oli anovulatoriset, medroxyprogesterone annettiin aiheuttaa kuukautisia., Ultraäänitutkimus tehtiin kierron 11. päivä, ja follikulaarinen numero, munarakkuloiden koko sekä kohdun limakalvon paksuus ja malli määritettiin; munarakkuloita mitattiin kahdessa kohtisuorassa mitat ja keskiarvo kirjataan, kun kohdun limakalvon paksuus mitattiin pisteen suurin paksuus.
Ennusti ovulaation määrä oli laskettu, kun koko munarakkuloita päivänä 11, jossa on 1,7 mm per päivä säätää lisää, kunnes ovulaation käynnistyspäivä koriongonadotropiinia (hGG) ., Jokainen ekstrapoloitu follikkelia koko oli sitten annetaan todennäköisyys ovulaatio otettu aiemmin julkaistut tiedot . Näiden todennäköisyyksien yhteenlasku tuotti yhden ennustetun ovulaatioluvun per sykli.
kuvaava tilasto laskettiin kaikille muuttujille yhtenäisellä tavalla. Monimuuttuja lineaarinen ja logistinen regressioanalyysi suoritettiin määrittää suhteellinen merkitys kunkin ennustaja muuttuja ja sen muuttujien. Termit pysyivät yhtälössä merkittävinä, jos 𝑃<0,15., Eigen-arvodiagnostiikka tehtiin mahdollisten moniäänisyyden ongelmien tunnistamiseksi. Varianssin yksisuuntainen analyysi tehtiin tarpeen mukaan. Tiedot analysoitiin Yhteiskuntatieteiden (SPSS) ohjelman Tilastopaketin avulla.
3. Tulokset
yhteensä 907 hoitojaksoa hyödyntäen viiden päivän kiinteä annos letrotsolin havaittiin kahden vuoden aikana. Näistä 41 (4.4%) poistettiin analyysistä, koska poikkeavuuksia lääkitys hallinto/noudattaminen tai sen puuttuessa keskeiset tiedot yhden tai useamman muuttujien., Osa 866 loput sykliä, 33 annettiin 5 mg: n vuorokausiannosta 80 annettiin 7,5 mg daily, 18 sykliä käytetään 10 mg: aan vuorokaudessa, ja 735 sykliä käytetään 12.5 mg vuorokaudessa. Tulokset ovat nähtävissä taulukossa 1. Kaikkien syklien määrä ennusti ovulations oli huomattavasti vähemmän annosta 7,5 mg/vrk tai vähemmän verrattuna annoksina 10 mg/vrk tai enemmän (𝑃<0.001). Tämä pysyi totta, kun tiedot olivat suodatetaan koskemaan vain ensimmäistä jaksoa tietyn annoksen (𝑃=0.033). Raskausmäärissä ei havaittu merkittäviä eroja annosten välillä.
3.1. Suuriannoksinen Letrotsoli
kuten 12.,5 mg/vrk-ryhmä oli ylivoimaisesti suurin, ja koska ilman kirjallisuutta käsitellään tämän annoksen, univariate analyysi tehtiin tässä ryhmässä. Ennustetun ovulaatioluvun keskiarvo oli 2,16 per sykli. Tiedot olivat sitten suodatetaan poistaa nonindependent tutkimuksissa; analyysi vain ensimmäinen 12,5 mg: n annos annetaan potilaalle johti siis ennusti ovulaation numero 1,91. Molempia aineistoja analysoitiin normaalius ei ole mitään viitteitä siitä hylätä nollahypoteesia, että tietoja olisi normaalisti jakautunut (tiedot eivät ole näkyvissä)., Tämän jälkeen suoritettiin lineaarinen regressio sen määrittämiseksi, muuttuiko tämä arvo merkitsevästi iän, BMI: n tai day-3: n seerumin FSH-tason mukaan. Kasvava BMI oli merkitsevästi liittyvät laskua ennusti ovulaation numero kaikki 12.5 mg/vrk jaksoa (𝑃=0.002) ja ensimmäinen 12.5 mg/vrk jaksoa (𝑃<0.001). Millään muulla muuttujalla ei ollut merkittävää vaikutusta lopputulokseen.
12, 5 mg: n vuorokausiannoksen raskausaika oli 55 / 735 (7, 5%). Logistinen regressio paljasti, että anovulaatio-diagnoosi johti merkittävästi suurempaan raskausmäärään kuin muut diagnoosit (𝑃=0.,003). Myös ikä oli merkitsevästi yhteydessä; iän nousu alensi raskauden määrää (𝑃=0,033).
tarkoittaa kohdun limakalvon paksuus on 11. päivä kaikille 12.5 mg/vrk jaksoa oli 8,36 mm. Kaikki potilaat, joilla on enemmän kuin yksi sykli tällä annoksella oli sitten tunnistettu, ja ensimmäinen ja viimeinen sykli, kohdun limakalvon mittauksia verrattiin käyttämällä pariksi 𝑡-testi. Ei ollut eroa näiden mittausten (alkuperäinen paksuus = 8.47, lopullinen paksuus = 8.20; 𝑃>0.1). Näin ollen ei ole näyttöä siitä, että kohdun limakalvon paksuus vähenee useita sykliä korkea-annos letrotsolin.,
3, 2. Vaikutus Diagnoosin Tulos Korkea-Annos Letrotsolin
Koska hoidon tavoite on erilainen naisilla, joilla ovulaatiota toimintahäiriö (1-2 ovulations) vs. naiset, joille superovulaatiohoito muut diagnoosit (2-3 ovulations tai enemmän), nämä ryhmät olivat erotettu ja verrattuna (Taulukko 2) .
Varten anovulatoriset ryhmä hoidettiin 12,5 mg/vrk, keskimääräinen määrä ennusti ovulations oli 1.88. Regressioanalyysi osoitti BMI: n vaikuttavan negatiivisesti ennustettuun ovulaatiolukuun (𝑃=0,049). Raskauden kokonaismäärä oli tässä ryhmässä 11%.,
potilaille, joille tehdään hallittu munasarjojen hyperstimulaatio tällä annoksella, keskimääräinen määrä ennusti ovulations oli 2,03. Tämä ei eronnut merkittävästi anovulatorisesta ryhmästä. Regressioanalyysi osoitti, BMI on käänteinen vaikutus ennusti ovulaation numero (𝑃=0.012) samoin kuin ikä (𝑃=0.062). Yleinen raskauden korko tässä ryhmässä oli 6%, merkittävästi pienempi kuin potilailla, joilla anovulatoriset jaksoa (𝑃=0.04).
3.3., Sovitettu Pari Annosta Vertailu
useita potilaita hoidettiin eri annoksilla letrotsoli useita hoitojaksoa. Näillä pareilla pienempiä annoksia (5, 7, 5 ja 10 mg/vrk) verrattiin 12, 5 mg/vrk (Taulukko 3). Endometriumin paksuus ei vaihtele tahansa annoksen vertailu, 5 mg annostus tuottavat niukasti 0.47 mm paksumpi limakalvo kuin 12,5 mg kerran vuorokaudessa. Kuitenkin, siellä oli merkittävä ero ennusti ovulaation numero, jossa kaikki kolme muuta annostelu ryhmät tuottavat vähemmän ovulations kuin 12.,5 mg: n ryhmä, ja tilastollinen merkitsevyys saavutettiin vertaamalla 7, 5 mg: aa 12, 5 mg: aan (𝑃=0, 001).
4. Keskustelua
Letrotsoli on tullut tärkeä väline meidän armamentarium hoitoon hedelmättömyys, mutta yllättävän vähän vaivaa on omistettu kohti optimoimalla sen tehokkuutta. Alkuperäinen annostus aikataulu oli päätelty, että käyttää clomiphene, että on, 5 peräkkäisen päivän ajan alkaen alussa follikulaarivaiheen. Annosalue valittiin postmenopausaalisilta naisilta saatujen estradiolisuppressiotietojen perusteella., Jälkimmäinen aihe on huolissaan siitä, että lääkärit epäröivät tutkia suurempia annoksia lääkettä. Se voi olla, että käyttää suurempia annoksia kuin ne, yleisesti määrätty, varsinkin naisilla, jotka reagoivat puutteellisesti vakio annoksina, mahdollistaa enemmän potilaita pysymään lääkkeitä suun kautta ja ei tarvitse turvautua gonadotropiinia hoito-tai in vitro-hedelmöitys.
käytettävissä olevat todisteet viittaavat annosvasteeseen letrotsolilla, jolloin suuremmat annokset tuottavat kypsempiä munarakkuloita ja korkeammat ovulaationopeudet ., Alkuperäisessä tutkimuksessa 5 mg: n vuorokausiannos oli suurempi kuin 2,5 mg . Toisessa tutkimuksessa verrattiin 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, löytyy useita munarakkuloita olla huomattavasti suurempi, kun annos kasvoi (1.0, 1.4, ja 3.4, resp.) .
Tämä tutkimus viittaa siihen, että siellä voi olla apuohjelma annosta entisestään, ylittää 7.5 mg/vrk peräti 12.5 mg/vrk. Ennustettu ovulaatioluku oli suurempi lääkkeen kasvavilla annoksilla, eikä kohdun limakalvon paksuuteen vaikuttanut., Niinpä, kun potilas on tavoite määrä ennusti ovulations ei täyty pienemmillä annoksilla lääke, on järkevää tutkia niiden vastaus annos 10-12.5 mg daily.
Perustelu on enintään annoksilla 2,5–7,5 mg on perustunut ajatukseen, että nämä annokset vähentää estradiolipitoisuuksien 88-98% . Kuitenkin, näiden tiedot, jotka on johdettu postmenopausaalisilla rintasyöpäpotilailla, eivät välttämättä sovellu hedelmällisessä iässä naiset, erityisesti ne, joilla on kohonnut estrogeenin tasolla, koska krooninen anovulation ja liiallinen BMI. Lisäksi annoksella 2.,5 mg päivässä maksimaalisen suppression ilmaantuminen kestää 2-4 päivää . Vakaan tilan plasmapitoisuuksia ei esiinny 2 kuukauteen asti . Näin ollen on syytä uskoa, että korkea-annos lyhytaikainen käyttö voi olla tehokas asiakkuutta endogeeniset FSH-julkaisu, mikä lisää munarakkulan kehitystä.
lisäksi estradiolisuppressio ei välttämättä ole ainoa arvon vaikutus. Letrotsolin on todettu estävän steroidogeenisen reitin muita näkökohtia, kuten synteesin vähenemistä kortisolitien varrella ., Näin ollen intraovaarien androgeenikertymä voi olla suhteettoman suurempi kuin estrogeenin väheneminen. Androgeenien on ollut hyvin osoitettu kädellinen edistää varhaisen follikkelien kasvun korottamalla follikulaarinen FSH ilmaisun ja edistää hormonitoimintaa ja paracrine tekijöitä, jotka synergisesti yhdessä FSH: n kanssa edistää follikulogeneesissä .
5. Yhteenveto
– Olemme osoittaneet, että letrotsoli, käytetään suurempia annoksia kuin niitä yleisesti käytetään, voi tuottaa tehostettua munarakkulan kasvua ilman haitallisia vaikutuksia limakalvon., Lisätutkimuksia tarvitaan selvästi, mukaan lukien perustiedot tutkimuksen estradioli ja androgeenitason näitä annoksia hedelmällisessä iässä naisilla. Olemme kuitenkin sitä mieltä, että suuria annoksia tätä lääkettä voidaan ja pitäisi käyttää, erityisesti naisilla, jotka eivät reagoi riittämättömästi pienempiin annoksiin. Lisäksi uskomme, satunnaistettuja tutkimuksia vertaamalla korkea-annos matala-annos olisi auttaa määrittämään optimaalinen aloitusannos tämä lääkitys naisilla eri diagnoosit.