Abstract
Letrozol, ein aromatase-inhibitor, hat sich gezeigt, um wirksam zu sein wie eine Ovulationsinduktion und kontrollierten ovariellen hyperstimulation agent. Die Dosisverabreichung war jedoch im Allgemeinen auf 5 Tage bei 2,5 bis 7,5 mg täglich begrenzt. Wir haben eine retrospektive Überprüfung von über 900 Behandlungszyklen mit Letrozol in Dosen von bis zu 12,5 mg pro Tag durchgeführt., Die Ergebnisse zeigen, dass solche Dosen in der Tat bieten nutzen für den Patienten; es erhöht das Follikelwachstum und eine höhere Anzahl von prognostizierten Ovulationen mit höheren Dosen der Droge. Eine Erhöhung der Dosen wirkt sich jedoch nicht nachteilig auf die Endometriumdicke aus. Hochdosiertes Letrozol kann bei Frauen von Wert sein, die nicht ausreichend auf niedrigere Dosen ansprechen. Darüber hinaus sind randomisierte Studien erforderlich, um festzustellen, ob Letrozol mit hoher Dosis tatsächlich als Anfangsdosis für bestimmte Behandlungsgruppen optimal ist.
1., Einführung
Bei Frauen, die sich einer Ovulationsinduktion zur Behandlung der Oligoanovulation unterziehen, ist Clomiphenzitrat seit langem das erste Medikament der Wahl für die Erstlinientherapie . Das Medikament wirkt hauptsächlich durch kompetitive Hemmung der Bindung von Estradiol an seinen Rezeptor im Hypothalamus, wodurch der Hypothalamus von einer negativen Hemmung befreit und eine erhöhte Freisetzung von follikelstimulierendem Hormon (FSH) aus der Hypophyse ermöglicht wird. Dieser Anstieg der FSH-Freisetzung erhöht das Follikelwachstum und erhöht die Chancen auf einen Eisprung., Das Medikament hat sich auch als nützlich erwiesen, um bei Paaren mit ungeklärter Unfruchtbarkeit, männlicher Faktor-Unfruchtbarkeit und anderen Störungen, bei denen eine kontrollierte Überstimulation der Eierstöcke als wertvoll angesehen wurde, einen multiplen Eisprung zu erzeugen.
Clomiphen ist zwar seit mehr als 40 Jahren in den USA zugelassen, weist jedoch einige erhebliche Einschränkungen auf. Erstens reagieren nur 75-80% der anovulatorischen Frauen auf das Medikament mit angemessenem Follikelwachstum ., Darüber hinaus können Nebenwirkungen des Arzneimittels psychisch schwer zu ertragen sein (Hitzewallungen und Stimmungsschwankungen) und sich nachteilig auf die Fruchtbarkeit auswirken (beeinträchtigte Endometriumentwicklung und abnormale Zervixsekrete). Das Medikament hat eine lange Halbwertszeit, und Nebenwirkungen können im Laufe der Zeit kumulativ sein .
Eine Klasse von Arzneimitteln, die als Aromatasehemmer bekannt sind, hat auch das Potenzial, die FSH-Freisetzung nicht durch die hemmende Estradiol-Rezeptor-Interaktion, sondern durch die Hemmung der Estradiolsynthese zu verbessern. Ein solcher Inhibitor, Letrozol, wurde 1997 zur Behandlung von Brustkrebs zugelassen., Bis 2001 wurde es bei anovulatorischen Frauen mit großem Erfolg angewendet, und derzeit ist das Medikament bei Ärzten und Patienten sowohl bei der Behandlung von Ovulationsstörungen als auch bei der kontrollierten Überstimulation der Eierstöcke äußerst beliebt: Das Medikament hat eine Halbwertszeit von nur 45 Stunden und Nebenwirkungen, die denen von Clomiphen ähnlich sind, sind viel milder und seltener .
Die ursprüngliche Wahl der Dosierung mit Letrozol wurde aus mehreren Studien extrapoliert, die an postmenopausalen Frauen durchgeführt wurden, die wegen Brustkrebs behandelt wurden ., Daten, die von diesen Patienten abgeleitet wurden, deuteten auf eine erhebliche Hemmung der Östradiolbildung mit Dosen von 2,5–5 mg täglich hin. Die Anwendung dieser Daten auf den kurzfristigen Gebrauch des Arzneimittels bei Frauen im gebärfähigen Alter ist jedoch höchst fragwürdig. Dennoch wurde die klinische Untersuchung des Arzneimittels bei unfruchtbaren Frauen im Allgemeinen auf 5 Behandlungstage in Dosen von 2,5–7,5 mg täglich beschränkt.
Seit mehreren Jahren haben wir bei Frauen, die suboptimal auf etablierte Letrozol-Dosen ansprachen, Dosen des Arzneimittels bis zu 12, 5 mg täglich verabreicht., Dieses Manuskript wurde entwickelt, um die folgenden Fragen zu untersuchen: (1) gibt es eine Rolle für die Verwendung von hohen Dosen (mehr als 7,5 mg täglich) von Letrozol bei der Behandlung von chronischen anovulatorischen Patienten?; (2) gibt es eine Rolle für die Verwendung von hochdosiertem Letrozol bei kontrollierter Überstimulation der Eierstöcke?; (3) welche Wirkung hat Letrozol mit höherer Dosis auf die Entwicklung des Endometriums?
2. Materialien und Methoden
Diese Studie ist eine retrospektive Kohortenanalyse mit Daten aus unserer elektronischen Krankenakte (eIVF, Practice Highway, Dallas)., Alle Patienten, die von Januar 2007 bis Dezember 2009 am Wisconsin Fertility Institute (Middleton, WI USA) mit Letrozol und intrauteriner Befruchtung behandelt wurden, wurden in die Studie einbezogen. Alter reichte von 23 bis 47 Jahren. Alle Patienten erhielten 5 Tage eine feste Dosis Letrozol ab Tag 3 ihres Zyklus; Wenn der Patient anovulatorisch war, wurde Medroxyprogesteron verabreicht, um die Menstruation zu induzieren., Die Sonographie wurde am Zyklustag 11 durchgeführt und Follikelzahl, Follikelgröße sowie Endometriumdicke und-muster wurden bestimmt; Follikel wurden in zwei senkrechten Dimensionen gemessen und der Mittelwert aufgezeichnet, während die Endometriumdicke am Punkt der größten Dicke gemessen wurde.
Die vorhergesagte Ovulationszahl wurde basierend auf der Größe der Follikel am Tag 11 berechnet, wobei eine angepasste Zunahme von 1, 7 mm pro Tag bis zum Tag der Auslösung des Eisprungs mit humanem Choriongonadotropin (hGG) eingestellt wurde ., Jeder extrapolierten Follikelgröße wurde dann eine Ovulationswahrscheinlichkeit aus zuvor veröffentlichten Daten zugewiesen . Die Summierung dieser Wahrscheinlichkeiten ergab eine einzige vorhergesagte Ovulationszahl pro Zyklus.
Für alle Variablen wurden univariate deskriptive Statistiken berechnet. Multivariate lineare und logistische Regressionsanalysen wurden durchgeführt, um die relative Bedeutung jeder Prädiktorvariablen und ihrer Kovariaten zu bestimmen. Bedingungen blieb in der Gleichung als signifikant, wenn 𝑃<0.15., Eigenwertdiagnosen wurden durchgeführt, um mögliche Probleme mit der Multikollinearität zu identifizieren. Eine Einweganalyse der Varianz wurde nach Bedarf durchgeführt. Die Daten wurden analysiert unter Verwendung des Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) – Programm.
3. Ergebnisse
Insgesamt wurden 907 Behandlungszyklen unter Verwendung einer fünftägigen festen Letrozol-Dosis im Zweijahreszeitraum identifiziert. Von diesen wurden 41 (4,4%) aufgrund von Anomalien der Medikamentenverabreichung/ – einhaltung oder des Fehlens von Schlüsselinformationen für eine oder mehrere Variablen aus der Analyse ausgeschlossen., Von den 866 verbleibenden Zyklen wurden 33 5 mg täglich verabreicht, 80 erhielten 7,5 mg täglich, 18 Zyklen verwendeten 10 mg täglich und 735 Zyklen verwendeten 12,5 mg täglich. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zu sehen. Für alle Zyklen war die Anzahl der vorhergesagten Ovulationen bei Dosen von 7, 5 mg/Tag oder weniger signifikant geringer als bei Dosen von 10 mg/Tag oder mehr (𝑃<0, 001). Dies blieb wahr, wenn die Daten gefiltert wurden, um nur die ersten Zyklen einer bestimmten Dosis einzuschließen (𝑃=0,033). Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei den Schwangerschaftsraten zwischen den Dosen beobachtet.
3.1. Hochdosiertes Letrozol
Als 12.,Die Gruppe mit 5 mg/Tag war bei weitem die größte, und aufgrund des Fehlens von Literatur zu dieser Dosierung wurde für diese Gruppe eine univariate Analyse durchgeführt. Das Gesamtmittel für die vorhergesagte Ovulationszahl betrug 2,16 pro Zyklus. Die Daten wurden dann gefiltert, um nicht unabhängige Studien zu entfernen; Die Analyse nur der ersten 12,5 mg Dosis für einen bestimmten Patienten führte zu einer mittleren vorhergesagten Ovulationszahl von 1,91. Beide Datensätze wurden auf Normalität analysiert, ohne dass die Nullhypothese der normalverteilten Daten zurückgewiesen wurde (Daten nicht angezeigt)., Anschließend wurde eine lineare Regression durchgeführt, um festzustellen, ob dieser Wert nach Alter, BMI oder Tag-3-Serum-FSH-Spiegel signifikant verändert wurde. Der Anstieg des BMI war signifikant mit einer Abnahme der vorhergesagten Ovulationszahl für alle 12,5 mg/Tag-Zyklen (𝑃=0,002) und ersten 12,5 mg/Tag-Zyklen (𝑃<0,001) verbunden. Keine der anderen Variablen hatte einen signifikanten Einfluss auf das Ergebnis.
Die Schwangerschaftsrate für die 12,5 mg/Tag Dosis betrug 55/735 (7,5%). Die logistische Regression ergab, dass eine Diagnose der Anovulation zu einer signifikant höheren Schwangerschaftsrate führte als andere Diagnosen (𝑃=0.,003). Auch das Alter war signifikant assoziiert; Zunehmendes Alter senkte die Schwangerschaftsrate (𝑃=0,033).
Die mittlere Endometriumdicke am Tag 11 betrug für alle 12,5 mg/Tag-Zyklen 8,36 mm. Anschließend wurden alle Patienten mit mehr als einem Zyklus in dieser Dosis identifiziert und die ersten und letzten Endometriummessungen des Zyklus mit einem gepaarten 𝑡-Test verglichen. Es gab keinen Unterschied in diesen Messungen (Anfangsdicke = 8.47, Enddicke = 8.20; 𝑃>0.1). Daher gibt es keine Hinweise darauf, dass die Endometriumdicke mit mehreren Zyklen hochdosierter Letrozol abnimmt.,
3.2. Wirkung der Diagnose auf das Ergebnis mit hochdosiertem Letrozol
Da sich das Behandlungsziel bei Frauen mit Ovulationsstörungen (1-2 Ovulationen) im Vergleich zu Frauen, die sich einer kontrollierten Ovarialüberstimulation unterziehen, von anderen Diagnosen unterscheidet (2-3 Ovulationen oder mehr), wurden diese Gruppen getrennt und verglichen (Tabelle 2) .
Für die mit 12, 5 mg/Tag behandelte anovulatorische Gruppe betrug die mittlere Anzahl der vorhergesagten Ovulationen 1, 88. Die Regressionsanalyse ergab, dass sich der BMI negativ auf die vorhergesagte Ovulationszahl auswirkte (𝑃=0.049). Die Gesamtschwangerschaftsrate in dieser Gruppe betrug 11%.,
Bei den Patienten, die sich in dieser Dosis einer kontrollierten Überstimulation der Eierstöcke unterziehen, betrug die mittlere Anzahl der vorhergesagten Ovulationen 2, 03. Dies unterschied sich nicht signifikant von der anovulatorischen Gruppe. Die Regressionsanalyse zeigte, dass der BMI einen umgekehrten Effekt auf die vorhergesagte Ovulationszahl (𝑃=0,012) hat, ebenso wie das Alter (𝑃=0,062). Die Gesamtschwangerschaftsrate in dieser Gruppe betrug 6%, signifikant weniger als die der Patienten mit anovulatorischen Zyklen (𝑃=0, 04).
3.3., Matched Pair Dosis Vergleich
Eine Reihe von Patienten wurden mit verschiedenen Dosen von Letrozol in mehreren Behandlungszyklen behandelt. In diesen übereinstimmenden Paaren wurden niedrigere Dosen (5, 7, 5 und 10 mg/Tag) mit 12, 5 mg/Tag verglichen (Tabelle 3). Die Endometriumdicke variierte bei keinem Dosisvergleich signifikant, wobei 5 mg Dosierung ein geringes 0,47 mm dickeres Endometrium als 12,5 mg täglich erzeugten. Es gab jedoch einen signifikanten Unterschied in der vorhergesagten Ovulationszahl, wobei alle drei anderen Dosierungsgruppen weniger Ovulationen als die 12 produzierten.,5 mg-Gruppe, und die statistische Signifikanz wurde im Vergleich zu 7,5 mg gegenüber 12,5 mg (𝑃=0,001) erreicht.
4. Diskussion
Letrozol ist zu einem wichtigen Instrument in unserem Armamentarium zur Behandlung von Unfruchtbarkeit geworden, doch überraschend wenig Anstrengungen wurden unternommen, um seine Wirksamkeit zu optimieren. Das anfängliche Dosierungsschema wurde von dem mit Clomiphen verwendeten extrapoliert, dh 5 aufeinanderfolgende Tage, die früh in der Follikelphase beginnen. Der Dosierungsbereich wurde basierend auf Daten zur Estradiolsuppression von postmenopausalen Frauen ausgewählt., Letzteres Thema ist insofern besorgniserregend, als die Ärzte zögern, höhere Dosen des Arzneimittels zu untersuchen. Es kann sein, dass die Verwendung höherer Dosen als die üblicherweise verschriebenen, insbesondere bei Frauen, die unzureichend auf Standarddosen ansprechen, es mehr Patienten ermöglicht, orale Medikamente einzunehmen und nicht auf eine Gonadotropin-Therapie oder In-vitro-Fertilisation zurückgreifen zu müssen.
Verfügbare Beweise deuten auf eine Dosisreaktion mit Letrozol hin, wobei höhere Dosen reifere Follikel und höhere Ovulationsraten produzieren ., In der ersten solchen Studie produzierten 5 mg täglich eine höhere Anzahl von Ovulationen als 2,5 mg . Eine zweite Studie, in der 2,5 mg, 5 mg und 7,5 mg verglichen wurden, ergab, dass die Anzahl der reifen Follikel mit zunehmender Dosis signifikant größer war (1,0, 1,4 und 3,4 bzw.) .
Diese Studie legt nahe, dass es sinnvoll sein kann, die Dosis noch weiter zu erhöhen, über 7,5 mg/Tag hinaus auf bis zu 12,5 mg/Tag. Die vorhergesagte Ovulationszahl war bei zunehmenden Dosen des Arzneimittels größer und die Endometriumdicke war nicht betroffen., Wenn also das Ziel des Patienten für die Anzahl der vorhergesagten Ovulationen nicht mit niedrigeren Dosen des Medikaments erreicht wird, scheint es vernünftig, ihre Reaktion auf eine Dosierung von 10-12, 5 mg täglich zu untersuchen.
Die Begründung für die Nichtüberschreitung von Dosen von 2,5-7,5 mg basiert auf dem Konzept, dass diese Dosen den Östradiolspiegel um 88-98% senken . Diese Daten, die von postmenopausalen Brustkrebspatienten abgeleitet wurden, sind jedoch möglicherweise nicht auf Frauen im gebärfähigen Alter anwendbar, insbesondere auf Frauen mit erhöhten Östrogenspiegeln aufgrund chronischer Anovulation und übermäßigem BMI. Außerdem, in einer Dosis von 2.,5 mg täglich, es dauert 2-4 Tage, bis eine maximale Unterdrückung auftritt . Stationäre Plasmaspiegel treten nicht so lange wie 2 Monate auf . Daher gibt es Grund zu der Annahme, dass eine höher dosierte Kurzzeitverabreichung die endogene FSH-Freisetzung wirksamer induzieren kann, was zu einer stärkeren follikulären Entwicklung führt.
Darüber hinaus ist die Estradiolunterdrückung möglicherweise nicht der einzige Werteffekt. Es wurde festgestellt, dass Letrozol andere Aspekte des steroidogenen Weges hemmt, einschließlich einer Verringerung der Synthese entlang des Cortisol-Weges ., Somit kann die intraovarielle Androgenakkumulation unverhältnismäßig größer sein als die Östrogenreduktion. Androgen wurde beim Primaten gut nachgewiesen, um das frühe Follikelwachstum durch Erweiterung der follikulären FSH-Expression zu stimulieren und endokrine und parakrine Faktoren zu stimulieren, die mit FSH synergisieren, um die Follikulogenese zu fördern .
5. Zusammenfassung
Wir haben gezeigt, dass Letrozol, das in Dosen verwendet wird, die größer sind als die üblicherweise verwendeten, ein verbessertes Follikelwachstum ohne nachteilige Auswirkungen auf das Endometrium hervorrufen kann., Weitere Studien sind eindeutig erforderlich, einschließlich grundlegender Untersuchungen des Östradiol-und Androgenspiegels mit diesen Dosen bei Frauen im gebärfähigen Alter. Dennoch glauben wir, dass hohe Dosen dieses Medikaments eingesetzt werden können und sollten, insbesondere bei Frauen, die unzureichend auf niedrigere Dosen reagieren. Darüber hinaus glauben wir, dass randomisierte Studien, in denen die Verabreichung von hoher Dosis mit niedriger Dosis verglichen wird, dazu beitragen würden, die optimale Anfangsdosis für dieses Medikament bei Frauen unterschiedlicher Diagnosen zu bestimmen.