Abstrakt
Letrozole, en aromatasehæmmer, har vist sig at være effektive som en ægløsning induktion og kontrolleret æggestokkene hyperstimulation agent. Imidlertid har dosisadministration generelt været begrænset til 5 dage ved 2, 5 til 7, 5 mg dagligt. Vi foretog en retrospektiv gennemgang af over 900 behandlingscyklusser ved hjælp af Letro .ol i doser så høje som 12, 5 mg pr., Resultater indikerer, at sådanne doser faktisk giver fordel for patienter; ved at der er øget follikelvækst og et højere antal forudsagte ægløsninger med højere doser af lægemidlet. Imidlertid giver stigende doser ikke en skadelig virkning på endometrietykkelsen. Højdosis Letro .ol kan være af værdi hos kvinder, der ikke reagerer tilstrækkeligt på lavere doser. Desuden er randomiserede forsøg nødvendige for at bestemme, om højdosis Letro .ol faktisk kan være optimal som startdosis for visse behandlingsgrupper.
1., Introduktion
hos kvinder, der gennemgår ægløsningsinduktion til behandling af oligoanovulering, har clomifencitrat længe været det første valgte lægemiddel til førstelinjebehandling . Lægemidlet virker primært ved at kompetitivt hæmmer bindingen af østradiol til sin receptor i hypothalamus, og derved frigøre hypothalamus fra negativ hæmning og giver øget frigivelse af follikelstimulerende hormon (FSH) fra hypofysen. Denne stigning i FSH-frigivelse øger follikulær vækst, hvilket øger chancerne for ægløsning., Lægemidlet har også vist sig nyttigt til fremstilling af flere ægløsning hos par med uforklarlig infertilitet, mandlig faktor infertilitet og andre lidelser, hvor kontrolleret ovariehyperstimulation er blevet betragtet som værdi.
mens det er godkendt til brug i USA i mere end 40 år, har clomiphen nogle betydelige begrænsninger. For det første reagerer kun 75-80% af anovulatoriske kvinder på medicinen med passende follikulær vækst ., Desuden kan bivirkninger af lægemidlet være psykologisk vanskelige at udholde (hot flashes og humørsvingninger) og skadelige for fertiliteten (nedsat endometrial udvikling og unormale cervikale sekretioner). Lægemidlet har en lang halveringstid, og bivirkninger kan være kumulative over tid .
en klasse af lægemidler kendt som aromatasehæmmere har også potentialet til at forbedre FSH-frigivelse, ikke ved at hæmme østradiol-receptorinteraktion, men snarere ved hæmning af østradiolsyntese. En sådan hæmmer, Letro .ol, blev godkendt til brug i 1997 til behandling af brystkræft., I 2001, det havde været brugt i anovulatory kvinder med stor succes, og på nuværende tidspunkt er det stof er ekstremt populære blandt læger og patienter i behandling af både ægløsning dysfunktion og for kontrolleret æggestokkene hyperstimulation: stoffet har en halveringstid på kun 45 timer, og bivirkninger, mens svarende til dem, clomiphene, er langt mildere og mindre hyppig .
det oprindelige valg af dosering med Letro .ol blev ekstrapoleret fra flere undersøgelser udført på postmenopausale kvinder, der blev behandlet for brystkræft ., Data fra disse patienter antydede betydelig hæmning af østradioldannelse med doser på 2, 5-5 mg dagligt. Anvendelsen af disse data til kortvarig brug af stoffet hos kvinder i reproduktiv alder er imidlertid meget tvivlsom. Ikke desto mindre har klinisk undersøgelse af lægemidlet hos infertile kvinder generelt været begrænset til 5 dages behandling i doser på 2, 5-7, 5 mg dagligt.
i flere år har vi hos kvinder følt at være suboptimalt at reagere på etablerede doser af Letro .ol, administrerede doser af lægemidlet op til 12,5 mg dagligt., Dette manuskript blev designet til at undersøge følgende spørgsmål: 1) er der en rolle for brug af høje doser (mere end 7.5 mg dagligt) af letrozole i behandlingen af kronisk anovulatory patienter?; (2) er der en rolle for brugen af højdosis Letro ?ol ved kontrolleret ovariehyperstimulation?; (3) Hvilken virkning har højere dosis Letro ?ol på endometrial udvikling?
2. Materialer og Metoder
undersøgelsen er en retrospektiv kohorte analyse med data udtrukket fra vores elektroniske patientjournal (eIVF, Praksis Motorvej, Dallas)., Alle patienter, der behandles med letrozole og intrauterin insemination i Wisconsin Frugtbarhed Institute (Middleton, WI USA), fra januar 2007 til December 2009, blev inkluderet i undersøgelsen. Alder varierede fra 23 Til 47 år. Alle patienter blev administreret 5 dage efter en fast dosis Letro .ol begyndende dag 3 af deres cyklus; hvis patienten var anovulatorisk, blev medro .yprogesteron administreret for at inducere menstruation., Ultralydsscanning blev udført på cyklus dag 11, og follikulært nummer, follikulært størrelse, og endometrial tykkelse og mønster blev bestemt; follikler blev målt i to på hinanden vinkelrette dimensioner, og den gennemsnitlige værdi, der registreres, mens endometrial tykkelse blev målt på det punkt, af største tykkelse.
forventet ægløsningstal blev beregnet ud fra størrelsen af follikler på dag 11, med en 1.7 mm pr .dag justeret stigning indtil dagen for udløsning af ægløsning med humant choriongonadotropin (hGG)., Hver ekstrapoleret follikelstørrelse blev derefter tildelt en sandsynlighed for ægløsning taget fra tidligere offentliggjorte data . Summen af disse sandsynligheder gav et enkelt forudsagt ægløsningstal pr.
Beskrivende statistik blev beregnet for alle variabler på en ensartet måde. Multivariat lineær og logistisk regressionsanalyse blev udført for at bestemme den relative betydning af hver forudsigelsesvariabel og dens kovariater. Udtryk forblev i ligningen som signifikant, hvis
3. Resultater
i alt 907 behandlingscyklusser ved anvendelse af en fem-dages fast dosis Letro .ol blev identificeret i toårsperioden. Af disse blev 41 (4, 4%) elimineret fra analysen på grund af abnormiteter i medicinadministration/overholdelse eller fraværet af nøgleinformation for en eller flere variabler., Af de 866 resterende cykler, 33 blev administreret 5 mg dagligt, 80 blev givet 7.5 mg dagligt, 18-cykler anvendes 10 mg dagligt, og 735 cykler, der bruges 12,5 mg dagligt. Resultaterne kan ses i tabel 1. Til alle cykler, antallet af forventede ægløsninger var betydeligt mindre for doser på op til 7,5 mg/dag eller mindre i forhold til at doser på 10 mg/dag eller mere (𝑃<0.001). Dette forblev sandt, når dataene blev filtreret til kun at omfatte første cyklusser på en given dosis (==0, 033). Der sås ingen signifikante forskelle for graviditetsrater blandt doserne.
3, 1. Højdosis-Letro .ol
som 12.,5 mg / dag gruppe var langt den største, og på grund af fraværet af litteratur adressering denne dosis, univariate analyse blev udført for denne gruppe. Det samlede gennemsnit for forventet ægløsningstal var 2,16 pr. Data blev derefter filtreret for at fjerne nonindependent forsøg, analyse af kun de første 12,5 mg dosis for en given patient resulterede i en gennemsnitlig forudsagt ægløsning antallet af 1.91. Begge datasæt blev analyseret for normalitet uden indikation for at afvise nulhypotesen for de data, der normalt distribueres (data ikke vist)., Lineær regression blev derefter Udført for at bestemme, om denne værdi blev ændret signifikant efter alder, BMI eller dag-3 serum FSH niveau. Stigende BMI var signifikant relateret til et fald i forudsagt ægløsning nummer for alt 12,5 mg/dag cykler (𝑃=0.002) og første 12,5 mg/dag cykler (𝑃<0.001). Ingen af de andre variabler havde betydelig indflydelse på resultatet.
graviditetsraten for dosis på 12, 5 mg / dag var 55 / 735 (7, 5%). Logistisk regression afslørede, at en diagnose af anovulering resulterede i en signifikant højere graviditetsrate end andre diagnoser (==0.,003). Alder var også signifikant forbundet; stigende alder sænkede graviditetsraten (==0.033).
Det betyder livmoder tykkelse på dag 11 for alle 12.5 mg/dag cykler var 8.36 mm. Alle patienter med mere end én cyklus ved denne dosis blev herefter identificeret, og den første og sidste cyklus i endometriet målinger blev sammenlignet med en forbundet 𝑡-test. Der var ingen forskel i disse målinger (oprindelige tykkelse = 8.47, endelige tykkelse = 8.20; 𝑃>0.1). Der er således ingen tegn på, at endometrietykkelsen vil falde med flere cyklusser med højdosis Letro .ol.,
3, 2. Effekten af Diagnose på Resultatet med Høj-Dosis Letrozole
Da behandlingen mål adskiller sig i kvinder med ægløsning dysfunktion (1-2 ægløsninger) versus kvinder, der gennemgår kontrolleret æggestokkene hyperstimulation med andre diagnoser (2-3 ægløsninger eller flere), og disse grupper blev adskilt, og sammenlignet (Tabel 2) .
for den anovulatoriske gruppe, der blev behandlet med 12, 5 mg / dag, var det gennemsnitlige antal forudsagte ægløsning 1, 88. Regressionsanalyse afslørede BMI at have en negativ effekt på forudsagt ægløsningstal (==0.049). Den samlede graviditetsrate i denne gruppe var 11%.,
for de patienter, der gennemgik kontrolleret ovariehyperstimulation ved denne dosis, var det gennemsnitlige antal forudsagte ægløsning 2, 03. Dette adskiller sig ikke væsentligt fra den anovulatoriske gruppe. Regressionsanalyse viste BMI at have en omvendt effekt på forudsagt ægløsningstal (==0,012) som gjorde alder (==0,062). Den samlede graviditetsrate i denne gruppe var 6%, signifikant mindre end hos patienter med anovulatoriske cyklusser (==0, 04).
3.3., Matchende Pardosissammenligning
et antal patienter blev behandlet med forskellige doser Letro .ol i flere behandlingscyklusser. I disse matchede par blev lavere doser (5, 7, 5 og 10 mg/dag) sammenlignet med 12, 5 mg/dag (tabel 3). Endometrietykkelse varierede ikke signifikant med nogen dosis sammenligning, med 5 mg dosering, der producerer et ringe 0, 47 mm tykkere endometrium end 12, 5 mg dagligt. Der var dog en signifikant forskel i det forudsagte ægløsningstal, hvor alle tre andre doseringsgrupper producerede færre ægløsning end de 12.,5 mg gruppe, og statistisk signifikans blev nået sammenligne 7,5 mg versus 12,5 mg (𝑃=0,001).
4. Diskussion
Letro .ol er blevet et vigtigt redskab i vores armamentarium til behandling af infertilitet, men overraskende lidt indsats er blevet afsat til at optimere dens effektivitet. Den indledende doseringsplan blev ekstrapoleret fra den, der blev anvendt med clomiphen, det vil sige 5 på hinanden følgende dage, der begyndte tidligt i follikelfasen. Doseringsområdet blev valgt på baggrund af østradiolundertrykkelsesdata fra postmenopausale kvinder., Sidstnævnte emne er bekymret, fordi der er tøven hos lægerne til at undersøge højere doser af lægemidlet. Det kan være, at brugen af højere doser end dem, der ofte ordineres, især hos kvinder, der reagerer utilstrækkeligt på standarddoser, vil give flere patienter mulighed for at forblive på oral medicin og ikke behøver at ty til gonadotropinbehandling eller in vitro-befrugtning.tilgængelige beviser tyder på en dosis-respons med Letro .ol, med højere doser, der producerer mere modne follikler og højere ægløsningshastigheder ., I den indledende sådan undersøgelse producerede 5 mg dagligt et højere antal ægløsninger end 2, 5 mg . En anden undersøgelse, der sammenligner 2,5 mg, 5 mg og 7,5 mg, fandt antallet af modne follikler til at blive betydeligt større, da dosis øges (1.0, 1.4, og 3.4, resp.) .
Denne undersøgelse tyder på, at der kan være nytte i at øge dosis yderligere, ud over 7,5 mg/dag til så meget som 12.5 mg/dag. Forudsagt ægløsningstal var større for stigende doser af lægemidlet, og endometrietykkelsen var upåvirket., Således, når patientens mål for antal forudsagte ægløsning ikke opfyldes med lavere doser af lægemidlet, synes det rimeligt at undersøge deres respons på en dosis på 10-12, 5 mg dagligt.
Begrundelse for ikke at overskride doser på 2,5–7,5 mg har været baseret på konceptet, at disse doser reducere østradiol niveauer 88-98% . Imidlertid er disse data, der stammer fra postmenopausale brystkræftpatienter, muligvis ikke anvendelige for kvinder i reproduktiv alder, især dem med forhøjede østrogenniveauer på grund af kronisk anovulering og overdreven BMI. Endvidere i en dosis på 2.,5 mg dagligt tager det 2-4 dage for maksimal undertrykkelse at forekomme . Steady-state plasmaniveauer forekommer ikke så længe som 2 måneder . Der er derfor grund til at tro, at kortvarig administration med højere doser kan være mere effektiv til at inducere endogen FSH-frigivelse, hvilket resulterer i større follikeludvikling.
derudover er østradiolundertrykkelse muligvis ikke den eneste effekt af værdi. Letro .ol er blevet bemærket for at hæmme andre aspekter af den steroidogene vej, herunder en reduktion i syntese langs kortisolvejen ., Således kan intraovarisk androgenakkumulering være uforholdsmæssigt større end reduktionen i østrogen. Androgen er blevet demonstreret i primat for at stimulere tidlig follikulært vækst ved at forstærke follikulært FSH udtryk og til at stimulere hormonforstyrrende og paracrine faktorer, der synergieffekter med FSH at fremme folliculogenesis .
5. Resum4
Vi har vist, at Letro .ol, der anvendes i doser, der er større end de almindeligt anvendte, kan producere forbedret follikelvækst uden skadelige virkninger på endometrium., Yderligere undersøgelse er klart nødvendig, herunder grundlæggende undersøgelse af østradiol-og androgenniveauer med disse doser hos kvinder i reproduktiv alder. Ikke desto mindre mener vi, at høje doser af dette lægemiddel kan og bør anvendes, især hos kvinder, der ikke reagerer på lavere doser. Derudover mener vi, at randomiserede forsøg, der sammenligner højdosis med lavdosis administration, ville hjælpe med at bestemme den optimale startdosis for denne medicin hos kvinder med forskellige diagnoser.