Abstrakt

Letrozol, inhibitor aromatázy, bylo prokázáno, že být účinné jako vyvolání ovulace a řízené ovariální hyperstimulace agent. Podávání dávky však bylo obecně omezeno na 5 dní při dávce 2, 5 až 7, 5 mg denně. Provedli jsme retrospektivní revizi více než 900 léčebných cyklů s použitím letrozolu v dávkách až 12, 5 mg denně., Výsledky ukazují, že tyto dávky skutečně nabízejí prospěch pacientům; v tom, že se zvyšuje růst folikulů a vyšší počet předpokládaných ovulací s vyššími dávkami léku. Zvyšující se dávky však nevyvolávají škodlivý účinek na tloušťku endometria. Vysoká dávka letrozolu může mít hodnotu u žen, které nereagují adekvátně na nižší dávky. Kromě toho jsou zapotřebí randomizované studie, aby se zjistilo, zda může být vysoký dávkový letrozol ve skutečnosti optimální jako počáteční dávka pro určité léčebné skupiny.

1., Úvod

U žen podstupujících indukci ovulace pro léčbu oligoanovulation, klomifen citrát již dlouho počáteční lékem volby pro terapii první linie . Lék funguje především tím, že kompetitivně inhibuje vazbu estradiolu na jeho receptor v hypotalamu, čímž se uvolní hypotalamus od negativní inhibice a umožňuje zvýšené uvolňování folikuly stimulující hormon (FSH) z hypofýzy. Toto zvýšení uvolňování FSH zvyšuje růst folikulů a zvyšuje šance na ovulaci., Lék se také osvědčil pro výrobu více ovulace u párů s nevysvětlitelnou neplodností, mužský faktor neplodnosti, a jiných poruch, kde se kontrolované ovariální hyperstimulace bylo považováno za hodnotu.

zatímco je schválen pro použití ve Spojených státech po dobu delší než 40 let, klomiphene má některá významná omezení. Za prvé, pouze 75-80% anovulačních žen reaguje na léčbu vhodným růstem folikulů ., Kromě toho mohou být vedlejší účinky léku psychologicky obtížné vydržet (návaly horka a změny nálady) a škodlivé pro plodnost (zhoršený vývoj endometria a abnormální cervikální sekrece). Lék má dlouhý poločas a nežádoucí účinky mohou být kumulativní v průběhu času .

třída léků známých jako inhibitory aromatázy má také potenciál zvýšit uvolňování FSH, nikoli inhibicí interakce estradiol-receptor, ale spíše inhibicí syntézy estradiolu. Jeden takový inhibitor, letrozol, byl schválen pro použití v roce 1997 pro léčbu rakoviny prsu., V roce 2001, to bylo použito v anovulační ženy s velkým úspěchem, a v současné době je lék je velmi populární mezi lékaři a pacienty při léčbě obou ovulace dysfunkce a pro kontrolované ovariální hyperstimulace: droga má poločas jen 45 hodin, a vedlejší účinky, zatímco podobné těm, clomiphene, jsou daleko mírnější a méně časté .

původní volba dávkování letrozolu byla extrapolována z několika studií provedených na postmenopauzálních ženách léčených na rakovinu prsu ., Údaje získané od těchto pacientů naznačují podstatnou inhibici tvorby estradiolu s dávkami 2, 5–5 mg denně. Použití těchto údajů na krátkodobé užívání drogy u žen v reprodukčním věku je však velmi sporné. Nicméně klinické vyšetření léku u neplodných žen bylo obecně omezeno na 5 dní léčby v dávkách 2,5-7,5 mg denně.

již několik let máme u žen pocit, že suboptimálně reagují na zavedené dávky letrozolu, podávané dávky léku až do 12, 5 mg denně., Tento rukopis byl navržen tak, aby zkoumat následující otázky: (1) je tam roli pro použití vysokých dávek (více než 7,5 mg denně) letrozolem v léčbě chronické anovulační pacientů?; (2) existuje role pro použití vysokodávkového letrozolu v kontrolované ovariální hyperstimulaci?; (3) jaký vliv má vyšší dávka letrozolu na vývoj endometria?

2. Materiály a Metody

Tato studie je retrospektivní kohortní analýzy a údaje získané z našeho elektronický zdravotní záznam (eIVF, Praxe Highway, Dallas)., Do studie byli zahrnuti všichni pacienti léčení letrozolem a intrauterinní inseminací v Wisconsin Fertility Institute (Middleton, WI USA) od ledna 2007 do prosince 2009. Věk se pohyboval od 23 do 47 let. Všichni pacienti byli podáváni 5 dní fixní dávky letrozolu počínaje dnem 3 jejich cyklu; pokud byl pacient anovulační, byl medroxyprogesteron podáván k indukci menses., Ultrasonografie byla provedena na cyklus den 11 a folikulární číslo, folikulární velikost a tloušťka endometria a vzor byly stanoveny; folikuly byly měřeny ve dvou na sebe kolmých rozměrů a průměrné hodnoty zaznamenány, zatímco tloušťka endometria byla měřena v místě největší tloušťky.

Předpokládané ovulace číslo bylo vypočteno na základě velikosti folikulů na den 11, s 1,7 mm za den upravena zvýšit až do dne zahájení ovulace s lidský choriový gonadotropin (hGG) ., Každá extrapolovaná velikost folikulu byla poté přiřazena pravděpodobnost ovulace převzaté z dříve publikovaných údajů . Shrnutí těchto pravděpodobností přineslo jediné předpokládané číslo ovulace na cyklus.

popisné statistiky byly vypočítány pro všechny proměnné jednotným způsobem. Mnohorozměrná lineární a logistické regresní analýzy byly provedeny k určení relativní důležitosti každého prediktor proměnnou a její proměnné. Termíny zůstaly v rovnici jako významné if 𝑃<0.15., Byla provedena diagnostika hodnoty Eigen k identifikaci potenciálních problémů s multicollinearitou. Jednosměrná analýza rozptylu byla provedena podle potřeby. Data byla analyzována pomocí statistického balíčku pro program sociálních věd (SPSS).

3. Výsledky

ve dvouletém období bylo zjištěno celkem 907 léčebných cyklů s využitím pětidenní fixní dávky letrozolu. Z těchto, 41 (4.4%) byly odstraněny z analýzy důsledku abnormalit podávání léků/compliance nebo absence klíčových informací pro jednu nebo více proměnných., Z 866 zbývající cykly, 33 byl podáván v dávce 5 mg denně, 80 dostaly 7,5 mg denně, 18 cyklů využívána 10 mg denně, a 735 cykly používané 12,5 mg denně. Výsledky lze vidět v tabulce 1. Pro všechny cykly, počet předpokládané ovulace byla výrazně nižší u dávek 7,5 mg/den nebo méně, ve srovnání s dávkami 10 mg/den nebo více (𝑃<0.001). To platí i tehdy, když byly údaje filtrovány tak, aby zahrnovaly pouze první cykly dané dávky (𝑃=0, 033). Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v míře těhotenství mezi dávkami.

3.1. Vysoká dávka-Letrozol

jako 12.,Skupina 5 mg / den byla zdaleka největší a kvůli absenci literatury zabývající se touto dávkou byla pro tuto skupinu provedena univariátní analýza. Celkový průměr předpokládaného počtu ovulace byl 2, 16 na cyklus. Údaje byly poté se filtruje k odstranění nonindependent studií; analýzy pouze první 12.5 mg dávka pro daného pacienta za následek říct předpokládané ovulace číslo 1,91. Obě datové sady byly analyzovány pro normálnost bez indikace k odmítnutí nulové hypotézy běžně distribuovaných dat (data nejsou zobrazena)., Poté byla provedena lineární regrese, aby se zjistilo, zda byla tato hodnota významně změněna podle věku, BMI nebo hladiny FSH v séru den-3. Zvýšení BMI se významně souvisí s poklesem předpokládané ovulace číslo pro všechny 12.5 mg/den cykly (𝑃=0.002) a první 12.5 mg/den cykly (𝑃<0.001). Žádná z dalších proměnných neměla významný dopad na výsledek.

míra těhotenství pro dávku 12, 5 mg / den byla 55 / 735 (7, 5%). Logistická regrese odhalila, že diagnóza anovulace vedla k výrazně vyšší míře těhotenství než u jiných diagnóz (𝑃=0.,003). Také věk byl významně spojen; zvyšující se věk snížil míru těhotenství (𝑃=0, 033).

střední tloušťky endometria v den 11 pro všechny 12.5 mg/den cyklech byla 8,36 mm. U všech pacientů s více než jeden cyklus při této dávce byly pak identifikovány, a první a poslední cyklus endometria měření byly porovnány pomocí spárovaného 𝑡-test. Tam byl žádný rozdíl v měření (počáteční tloušťka = 8.47, konečná tloušťka = 8.20; 𝑃>0.1). Neexistuje tedy žádný důkaz, že tloušťka endometria se sníží s více cykly letrozolu s vysokou dávkou.,

3.2. Vliv Diagnózy na Výsledek s High-Dávka Letrozol

Protože cíl léčby se liší u žen s menstruační dysfunkce (1-2 vajíčka) versus žen podstupujících kontrolovanou ovariální hyperstimulaci s jinými diagnózami (2-3 vajíčka nebo více), tyto skupiny byly odděleny a ve srovnání (Tabulka 2) .

Pro anovulační skupiny léčených 12,5 mg/den, průměrný počet předpokládané ovulace byla 1.88. Regresní analýza odhalila, že BMI má negativní vliv na předpokládané číslo ovulace (𝑃=0, 049). Celková míra těhotenství v této skupině byla 11%.,

Pro pacientů podstupujících kontrolovanou ovariální hyperstimulace při této dávce byl průměrný počet předpokládané ovulace byla 2.03. To se výrazně nelišilo od anovulační skupiny. Regresní analýza prokázala, BMI má naopak pozitivní vliv na předpokládané ovulace číslo (𝑃=0.012) stejně jako věk (𝑃=0.062). Celkový počet těhotenství, v této skupině byl 6%, výrazně méně, než pacientů s anovulační cykly (𝑃=0.04).

3.3., Porovnání párové dávky

řada pacientů byla léčena různými dávkami letrozolu ve více léčebných cyklech. V těchto sladěných párech byly nižší dávky (5, 7, 5 a 10 mg/den) ve srovnání s 12, 5 mg/den (tabulka 3). Tloušťka endometria neměl výrazně lišit s jakoukoli dávku srovnání s 5mg dávkování výrobu mizivou 0.47 mm tlustší endometria než 12,5 mg denně. Došlo však k významnému rozdílu v předpokládaném počtu ovulace, přičemž všechny tři další dávkovací skupiny produkovaly méně ovulací než 12.,Skupina 5 mg a statistická významnost byla dosažena porovnáním 7, 5 mg oproti 12, 5 mg (𝑃=0, 001).

4. Diskuse

Letrozol se stal důležitý nástroj dostupný na operačním sále pro léčbu neplodnosti, ale překvapivě málo úsilí bylo věnováno k optimalizaci jeho efektivity. Počáteční dávkovací schéma bylo extrapolováno z dávky užívané s klomifenem, to znamená, že 5 po sobě jdoucích dnů začíná brzy ve folikulární fázi. Dávkování bylo zvoleno na základě údajů o potlačení estradiolu u postmenopauzálních žen., Druhý předmět je znepokojen tím, že ze strany lékařů existuje váhání prozkoumat vyšší dávky léku. Může se stát, že použití vyšších dávek, než jsou běžně předepsané, zejména u žen, které nedostatečně reagují na standardní dávky, umožní více pacientům zůstat na perorálních lécích a nemusí se uchýlit k terapii gonadotropinem nebo oplodnění in vitro.

dostupné důkazy naznačují dávkovou odpověď s letrozolem, přičemž vyšší dávky produkují zralejší folikuly a vyšší míru ovulace ., V počáteční takové studii 5 mg denně produkovalo vyšší počet ovulací než 2, 5 mg . Druhá studie, srovnávající 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, našel počtu zralých folikulů být výrazně vyšší, čím větší je dávka zvýšena (1.0, 1.4, 3.4, resp.) .

tato studie naznačuje, že může být užitečné zvýšit dávku ještě dále, nad 7, 5 mg/den až na 12, 5 mg/den. Předpokládané ovulační číslo bylo větší pro zvýšení dávek léku a tloušťka endometria nebyla ovlivněna., Pokud tedy pacientův cíl pro počet předpokládaných ovulací není splněn s nižšími dávkami léku, zdá se rozumné prozkoumat jejich reakci na dávku 10-12, 5 mg denně.

odůvodnění nepřesahující dávky 2, 5–7, 5 mg bylo založeno na konceptu, že tyto dávky snižují hladiny estradiolu 88-98% . Tyto údaje získané od pacientů s postmenopauzálním karcinomem prsu však nemusí být použitelné pro ženy v reprodukčním věku, zejména pro ženy se zvýšenou hladinou estrogenu v důsledku chronické anovulace a nadměrného BMI. Dále v dávce 2.,5 mg denně trvá 2-4 dny, než dojde k maximálnímu potlačení . Plazmatické hladiny v ustáleném stavu se nevyskytují po dobu 2 měsíců . Existuje tedy důvod se domnívat, že krátkodobé podávání vyšší dávky může být účinnější při indukci endogenního uvolňování FSH, což má za následek větší vývoj folikulů.

kromě toho nemusí být potlačení estradiolu jediným účinkem hodnoty. Bylo zjištěno, že letrozol inhibuje další aspekty steroidogenní dráhy, včetně snížení syntézy podél kortizolové dráhy ., Tak, intraovarian androgenní akumulace může být neúměrně větší než snížení estrogenu. Androgenní byla dobře prokázána u primátů stimulovat brzy folikulární růst, rozšiřovat folikulární FSH projevu a stimulovat endokrinní a parakrinní faktory, které synergicky s FSH podporovat folikulogeneze .

5. Souhrn

ukázali jsme, že letrozol, používaný v dávkách vyšších než běžně používané, může vyvolat zvýšený růst folikulů bez škodlivých účinků na endometrium., Je jasně zapotřebí další studie, včetně základního vyšetření hladin estradiolu a androgenů s těmito dávkami u žen v reprodukčním věku. Domníváme se však, že vysoké dávky tohoto léku mohou a měly by být použity, zejména u žen, které nedostatečně reagují na nižší dávky. Kromě toho se domníváme, že randomizované studie porovnávající vysokou dávku s nízkou dávkou by pomohly určit optimální počáteční dávku tohoto léku u žen s různými diagnózami.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *