caracteristici
sindromul Rett afectează aproximativ una din 10.000 de nașteri și a fost recunoscut pentru prima dată de medicul austriac Andreas Rett în 1966. Debutul simptomelor este întârziat, deoarece copiii mici au învățat să vorbească și să meargă înainte de o regresie care, de obicei, vede pierderea permanentă a acestor abilități și a utilizării intenționate a mâinilor. Problemele de respirație, nevoia de tuburi de hrănire, convulsii, anxietate, probleme gastro-intestinale și ortopedice sunt frecvente. Speranța de viață este variabilă, dar depășește din ce în ce mai mult vârsta de 50 de ani1.,
relevanța pentru autism
sindromul Rett este frecvent clasificat în spectrul autismului datorită debutului întârziat și apariției mișcărilor repetitive, a coordonării motorii afectate și a retragerii sociale. Prezentarea variabilă a acestor caracteristici clinice și identificarea cauzei sale genetice precise i-au determinat pe unii să sugereze eliminarea acesteia din clasificarea în vrac a autismului, deși acest lucru rămâne controversat.
cauza genetică
sindromul Rett se desfășoară rar în familii, deoarece persoanele afectate nu se reproduc., Aproximativ 95% din cazuri sunt cauzate de noi mutații în gena care codifică proteina MECP2. Inactivarea aleatorie a cromozomului X la femele heterozigote pentru o mutație Rett duce la mozaicism, prin care aproximativ jumătate din celule exprimă doar alela mutantă, în timp ce cealaltă jumătate sunt wildtype funcțional. Acest amestec de tipuri de celule duce la sindromul Rett. Bărbații cu aceleași mutații pe cromozomul lor X unic și, prin urmare, în toate celulele, rareori supraviețuiesc copilului. Mai multe afecțiuni clinice cauzate de mutații ale altor gene (de ex., FOXG1) au simptome suprapuse, dar acum sunt considerate tulburări separate.
baza moleculară
analiza legăturii pedigreelor rare în care sindromul Rett prezintă moștenirea familială MECP2 mutant identificat ca gena cauzală. La MECP2 proteine au fost anterior identificate ca un factor nuclear, care se leagă de site-uri de metilare ADN-ului în ADN-ul genomic și recruți transcripțional co-repressors, ceea ce duce la inhibarea genei expression2. Multe mutații Rett testate interferează direct cu acest proces de recrutare, fie prin eliminarea legării ADN-ului, fie prin recrutarea co-represorului., Alternativ, unele mutații reduc drastic abundența MECP2, de exemplu prin destabilizarea întregii proteine. Metilarea ADN-ului este larg răspândită în genom, cu excepția promotorilor insulei CpG, ceea ce înseamnă că MECP2 este legat global3. Interpretarea consecințelor precise ale pierderii MECP2 este complicată de distribuția oarecum uniformă și de magnitudinea redusă a efectelor sale asupra expresiei genelor. Acest lucru a condus la propunerea ca alte funcții MECP2 să fie în joc, deși încă dovezile care implică aceste alternative sunt incomplete4.,
modele animale
ortologii MECP2 de șoarece și om sunt 95% identici în secvența de aminoacizi care sugerează conservarea funcțională. În consecință, înțelegerea moleculară a sindromului Rett a fost mult facilitată de crearea de modele de șoarece care imită îndeaproape condiția umană. De exemplu, severitatea clinică medie variabilă asociată cu mutații Rett specifice este reprodusă prin introducerea mutațiilor echivalente la șoareci., Utilizarea modelelor a arătat că sindromul Rett se datorează în primul rând deficienței MECP2 în creier, în special neuronilor în care proteina este extrem de abundentă. O constatare neașteptată a fost că fenotipul Rett-like al șoarecilor MECP2-null este inversat atunci când gena wildtype este activată late5. Acest rezultat arată că dezvoltarea în absența MECP2 nu afectează de durată creierul mouse-ului. În acest sens, sindromul Rett nu este o tulburare „neurodezvoltată”. Este important ca, dacă este extrapolată la om, reversibilitatea implică faptul că aceasta este o condiție vindecabilă6.,inversarea fenotipului în modelul de șoarece a stimulat căutarea terapiilor cu sindrom Rett, variind de la încercările de a trata consecințele metabolice „în aval” până la tehnologiile „în amonte”, cum ar fi terapia genică. Mai multe abordări din aval au ajuns la studii clinice, deși până în prezent acestea nu au produs încă beneficii clare. Dovada conceptului pentru terapia genică, mediată de vectori de virus adeno-asociați, a fost obținută pe modele de șoarece, utilizând atât protocoale de administrare directă a creierului, cât și periferice., Există un interes comercial actual în a lua această abordare a studiilor clinice.