características

El síndrome de Rett afecta aproximadamente a uno de cada 10.000 nacimientos y fue reconocido por primera vez por el médico austriaco Andreas Rett en 1966. El inicio de los síntomas se retrasa, ya que los niños pequeños pueden haber aprendido a hablar y caminar antes de una regresión que generalmente ve una pérdida permanente de estas habilidades y del uso intencional de las manos. Los problemas respiratorios, la necesidad de sondas de alimentación, convulsiones, ansiedad, problemas gastrointestinales y ortopédicos son comunes. La esperanza de vida es variable, pero se extiende cada vez más más allá de los 50 años1.,

relevancia para el autismo

el síndrome de Rett se clasifica con frecuencia dentro del espectro autista debido a su aparición retardada y la ocurrencia de movimientos repetitivos, coordinación motora deteriorada y retraimiento social. La presentación Variable de estas características clínicas y la identificación de su causa genética precisa han llevado a algunos a sugerir su eliminación de la clasificación general del autismo, aunque esto sigue siendo controvertido.

causa genética

el síndrome de Rett rara vez se presenta en familias, ya que los individuos afectados no se reproducen., Alrededor del 95 por ciento de los casos son causados por nuevas mutaciones en el gen que codifica la proteína MECP2. La inactivación aleatoria del cromosoma X en Hembras heterocigotas para una mutación Rett conduce al mosaicismo, donde aproximadamente la mitad de las células expresan solo el alelo mutante, mientras que la otra mitad son funcionalmente tipo salvaje. Esta mezcla de tipos celulares conduce al síndrome de Rett. Los hombres con las mismas mutaciones en su único cromosoma X, y por lo tanto en todas las células, rara vez sobreviven a la infancia. Varias condiciones clínicas causadas por mutaciones en otros genes (p. ej., FOXG1) tienen síntomas superpuestos, pero ahora se consideran trastornos separados.

base Molecular

análisis de ligamiento de pedigríes raros en los que el síndrome de Rett muestra herencia familiar identificada MECP2 mutado como el gen causal. La proteína MECP2 había sido identificada previamente como un factor nuclear que se une a los sitios de metilación del ADN en el ADN genómico y recluta co-represores transcripcionales, lo que conduce a la inhibición de la expresión génica2. Muchas mutaciones rett probadas interfieren directamente con este proceso de reclutamiento, ya sea aboliendo la unión al ADN o el reclutamiento co-represor., Alternativamente, algunas mutaciones reducen drásticamente la abundancia de MECP2, por ejemplo desestabilizando toda la proteína. La metilación del ADN se extiende ampliamente por todo el genoma, con la excepción de los promotores de la isla CpG, lo que significa que MECP2 está unido globalmente3. La interpretación de las consecuencias precisas de la pérdida de MECP2 se complica por su distribución algo uniforme y la pequeña magnitud de sus efectos en la expresión génica. Esto ha llevado a la propuesta de que puedan estar en juego Otras funciones del MECP2, aunque hasta el momento las pruebas que implican estas alternativas están incompletas4.,

los modelos animales

Los ortólogos de MECP2 de ratones y humanos son 95 por ciento idénticos en la secuencia de aminoácidos, lo que sugiere una conservación funcional. En consecuencia, la comprensión molecular del síndrome de Rett se ha facilitado en gran medida por la creación de modelos de ratón que imitan de cerca la condición humana. Por ejemplo, la variable gravedad clínica promedio asociada con mutaciones específicas de Rett se reproduce introduciendo las mutaciones equivalentes en ratones., El uso de modelos ha revelado que el síndrome de Rett se debe principalmente a la deficiencia de MECP2 en el cerebro, en particular en las neuronas donde la proteína es extremadamente abundante. Un hallazgo inesperado fue que el fenotipo Tipo Rett de ratones MECP2-nulos se invierte cuando el gen wildtype se activa late5. Este resultado muestra que el desarrollo en ausencia de MECP2 no hace daño duradero al cerebro del ratón. En este sentido, el síndrome de Rett no es un trastorno del «neurodesarrollo». Es importante destacar que si se extrapola a los humanos, la reversibilidad implica que esta es una condición curable 6.,

Prospects for therapy

la reversión del fenotipo en el modelo de ratón ha estimulado la búsqueda de terapias para el síndrome de Rett, que van desde intentos de tratar las consecuencias metabólicas «aguas abajo» hasta tecnologías «aguas arriba», como la terapia génica. Varios enfoques descendentes han llegado a los ensayos clínicos, aunque hasta ahora estos aún no han producido beneficios claros. La prueba de concepto para la terapia génica, mediada por vectores de virus adeno-asociados, se ha logrado en modelos de ratón, utilizando protocolos de administración directa cerebral y periférica., Actualmente existe un interés comercial en aplicar este enfoque a los ensayos clínicos.

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