Kenmerken
Rett-syndroom treft ongeveer één op de 10.000 geboorten en werd voor het eerst herkend door de Oostenrijkse arts Andreas Rett in 1966. Het begin van het symptoom wordt vertraagd, aangezien peuters kunnen hebben geleerd om te spreken en te lopen vóór een regressie die gewoonlijk permanent verlies van deze vaardigheden en van doelgericht handgebruik ziet. Ademhalingsproblemen, een behoefte aan het voeden van buizen, epileptische aanvallen, angst, gastro-intestinale en orthopedische problemen komen vaak voor. De levensverwachting is variabel, maar reikt in toenemende mate verder dan 50 jaar1.,
relevantie voor autisme
Rett-syndroom wordt vaak geclassificeerd binnen het autismespectrum vanwege het vertraagde optreden en het optreden van repetitieve bewegingen, verminderde motorische coördinatie en sociale terugtrekking. De variabele presentatie van deze klinische eigenschappen en de identificatie van zijn nauwkeurige genetische oorzaak hebben geleid wat om zijn verwijdering van de bulkclassificatie van autisme voor te stellen, hoewel dit controversieel blijft.
genetische oorzaak
Rett-syndroom komt zelden voor in families, omdat de getroffen individuen zich niet voortplanten., Ongeveer 95 procent van de gevallen worden veroorzaakt door nieuwe mutaties in het gen dat codeert voor MeCP2 eiwit. De willekeurige chromosoominactivatie van X bij wijfjes heterozygoot voor een Rett-mutatie leidt tot mozaïcisme waarbij ongeveer de helft van cellen slechts het mutantalel uitdrukken, terwijl de andere helft functioneel wildtype zijn. Dit mengsel van celtypes leidt tot syndroom Rett. Mannetjes met dezelfde mutaties op hun Enkele X-chromosoom, en dus in alle cellen, overleven zelden de peutertijd. Verschillende klinische aandoeningen veroorzaakt door mutaties in andere genen (bijv., FOXG1) hebben overlappende symptomen, maar worden nu beschouwd als afzonderlijke aandoeningen.
moleculaire basis
Linkage analyse van zeldzame stambomen waarbij het Rett-syndroom familiale overerving vertoont, waarbij gemuteerd MECP2 als het causale gen werd aangewezen. De MeCP2 proteã ne was eerder geà dentificeerd als een nucleaire factor die aan plaatsen van methylation van DNA in genomic DNA bindt en transcriptional co-repressors rekruteert, leidend tot remming van genexpressie2. Veel geteste rett-mutaties interfereren direct met dit wervingsproces, door ofwel de DNA-binding ofwel co-repressor-werving af te schaffen., Alternatief, verminderen sommige veranderingen drastisch MeCP2 overvloed, bijvoorbeeld door het volledige proteã ne te destabiliseren. Methylering van DNA wordt breed verspreid over het genoom, met uitzondering van CPG-eilandpromotors, wat betekent dat MECP2 globaal gebonden is3. De interpretatie van de precieze gevolgen van MeCP2-verlies wordt gecompliceerd door zijn enigszins uniforme verdeling en de geringe omvang van zijn effecten op genexpressie. Dit heeft geleid tot het voorstel dat andere MECP2-functies in het spel zouden kunnen zijn, hoewel de bewijzen die deze alternatieven impliceren nog onvolledig zijn4.,
diermodellen
muis-en humane MeCP2-orthologen zijn 95 procent identiek in aminozuursequentie, wat wijst op functionele conservering. Dienovereenkomstig, is het moleculaire begrip van Syndroom Rett zeer vergemakkelijkt door de verwezenlijking van muismodellen die dicht de menselijke voorwaarde nabootsen. Bijvoorbeeld, wordt de variabele gemiddelde klinische strengheid geassocieerd met specifieke rett-veranderingen gereproduceerd door de gelijkwaardige veranderingen in muizen te introduceren., Het gebruik van modellen heeft aangetoond dat het syndroom van Rett hoofdzakelijk toe te schrijven is aan MeCP2-deficiëntie in de hersenen, in het bijzonder neuronen waar de proteã ne uiterst overvloedig is. Een onverwachte bevinding was dat het Rett-achtige fenotype van MeCP2-null muizen wordt omgekeerd wanneer het wildtype gen wordt geactiveerd late5. Dit resultaat toont aan dat ontwikkeling zonder MECP2 geen blijvende schade aan de muizenhersenen veroorzaakt. In deze zin, Rett syndroom is geen “neurodevelopmental” stoornis. Belangrijk is dat, indien geëxtrapoleerd naar mensen, reversibiliteit impliceert dat dit een geneesbare voorwaarde is6.,
vooruitzichten voor therapie
omkering van het fenotype in het muismodel heeft de zoektocht naar therapieën met Rett-syndroom gestimuleerd, variërend van pogingen om “downstream” metabole gevolgen te behandelen tot “upstream” technologieën, zoals gentherapie. Verschillende downstream benaderingen hebben klinische proeven bereikt, hoewel deze tot nu toe nog geen duidelijke voordelen hebben opgeleverd. Bewijs van concept voor gentherapie, bemiddeld door adeno-geassocieerde virusvectoren, is bereikt in muismodellen, gebruikend zowel directe hersenen als perifere beleidsprotocollen., Er is momenteel commercieel belang bij deze benadering van klinische proeven.