Caratteristiche
La sindrome di Rett colpisce circa una nascita su 10.000 ed è stata riconosciuta per la prima volta dal medico austriaco Andreas Rett nel 1966. L’insorgenza dei sintomi è ritardata, poiché i bambini possono aver imparato a parlare e camminare prima di una regressione che di solito vede la perdita permanente di queste abilità e dell’uso mirato delle mani. Problemi respiratori, necessità di tubi di alimentazione, convulsioni, ansia, problemi gastrointestinali e ortopedici sono comuni. L’aspettativa di vita è variabile, ma si estende sempre più oltre i 50 anni1.,
Rilevanza per l’autismo
La sindrome di Rett è spesso classificata nello spettro autistico a causa della sua insorgenza ritardata e del verificarsi di movimenti ripetitivi, compromissione della coordinazione motoria e ritiro sociale. La presentazione variabile di queste caratteristiche cliniche e l’identificazione della sua precisa causa genetica hanno portato alcuni a suggerire la sua rimozione dalla classificazione di massa dell’autismo, anche se questo rimane controverso.
Causa genetica
La sindrome di Rett raramente viene eseguita nelle famiglie, poiché gli individui affetti non si riproducono., Circa il 95% dei casi è causato da nuove mutazioni nel gene che codifica per la proteina MECP2. L’inattivazione casuale del cromosoma X nelle femmine eterozigote per una mutazione Rett porta al mosaicismo per cui circa la metà delle cellule esprime solo l’allele mutante, mentre l’altra metà è funzionalmente wildtype. Questa mescolanza di tipi di cellule porta alla sindrome di Rett. I maschi con le stesse mutazioni sul loro singolo cromosoma X, e quindi in tutte le cellule, raramente sopravvivono toddlerhood. Diverse condizioni cliniche causate da mutazioni in altri geni (ad es., FOXG1) hanno sintomi sovrapposti, ma sono ora considerati disturbi separati.
Base molecolare
Linkage analisi di pedigree rari in cui la sindrome di Rett mostra eredità familiare individuato MECP2 mutato come gene causale. La proteina MECP2 era stata precedentemente identificata come un fattore nucleare che si lega ai siti di metilazione del DNA nel DNA genomico e recluta co-repressori trascrizionali, portando all’inibizione dell’espressione genica2. Molte mutazioni Rett testate interferiscono direttamente con questo processo di reclutamento, abolendo il legame del DNA o il reclutamento del co-repressore., In alternativa, alcune mutazioni riducono drasticamente l’abbondanza di MECP2, ad esempio destabilizzando l’intera proteina. La metilazione del DNA è ampiamente diffusa in tutto il genoma, ad eccezione dei promotori dell’isola CpG, il che significa che MECP2 è legato globalmente3. L’interpretazione delle conseguenze precise della perdita di MECP2 è complicata dalla sua distribuzione un po ‘ uniforme e dalla piccola entità dei suoi effetti sull’espressione genica. Ciò ha portato alla proposta che altre funzioni MECP2 potrebbero essere in gioco, anche se finora le prove che implicano queste alternative sono incomplete4.,
I modelli animali
Gli ortologi MECP2 umani e del topo sono identici al 95% nella sequenza aminoacidica che suggerisce la conservazione funzionale. Di conseguenza, la comprensione molecolare della sindrome di Rett è stata notevolmente facilitata dalla creazione di modelli murini che imitano da vicino la condizione umana. Ad esempio, la gravità clinica media variabile associata a specifiche mutazioni Rett viene riprodotta introducendo le mutazioni equivalenti nei topi., L’uso di modelli ha rivelato che la sindrome di Rett è dovuta principalmente alla carenza di MECP2 nel cervello, in particolare nei neuroni in cui la proteina è estremamente abbondante. Una scoperta inaspettata è stata che il fenotipo Rett-like dei topi MECP2-null viene invertito quando il gene wildtype viene attivato late5. Questo risultato mostra che lo sviluppo in assenza di MECP2 non danneggia in modo duraturo il cervello del topo. In questo senso, la sindrome di Rett non è un disturbo “neurosviluppo”. È importante sottolineare che, se estrapolata all’uomo, la reversibilità implica che questa è una condizione curabile6.,
Prospettive per la terapia
L’inversione del fenotipo nel modello murino ha stimolato la ricerca di terapie per la sindrome di Rett, che vanno dai tentativi di trattare le conseguenze metaboliche “a valle” alle tecnologie “a monte”, come la terapia genica. Diversi approcci a valle hanno raggiunto studi clinici, anche se finora questi non hanno ancora prodotto chiari benefici. Proof of concept per la terapia genica, mediata da vettori di virus adeno-associati, è stata ottenuta in modelli murini, utilizzando protocolli di somministrazione diretta del cervello e periferica., C’è interesse commerciale attuale nell’adottare questo approccio alle sperimentazioni cliniche.