Caractéristiques
le syndrome de Rett affecte environ une naissance sur 10 000 et a été reconnu pour la première fois par le médecin autrichien Andreas Rett en 1966. L’apparition des symptômes est retardée, car les tout-petits peuvent avoir appris à parler et à marcher avant une régression qui voit généralement une perte permanente de ces compétences et d’une utilisation délibérée de la main. Les problèmes respiratoires, le besoin de tubes d’alimentation, les convulsions, l’anxiété, les problèmes gastro-intestinaux et orthopédiques sont courants. L’espérance de vie est variable, mais s’étend de plus en plus au-delà de 50 ans1.,
pertinence pour l’autisme
le syndrome de Rett est fréquemment classé dans le spectre de l’autisme en raison de son apparition retardée et de l’apparition de mouvements répétitifs, d’une coordination motrice altérée et d’un retrait social. La présentation Variable de ces caractéristiques cliniques et l’identification de sa cause génétique précise ont conduit certains à suggérer son retrait de la classification globale de l’autisme, bien que cela reste controversé.
cause génétique
le syndrome de Rett sévit rarement dans les familles, car les individus atteints ne se reproduisent pas., Environ 95% des cas sont causés par de nouvelles mutations dans le gène codant pour la protéine MECP2. L’inactivation aléatoire du chromosome X chez les femelles hétérozygotes pour une mutation de Rett conduit à un mosaïcisme dans lequel environ la moitié des cellules expriment uniquement l’allèle mutant, tandis que l’autre moitié est fonctionnellement de type sauvage. Ce mélange de types cellulaires conduit au syndrome de Rett. Les mâles avec les mêmes mutations sur leur chromosome X unique, et donc dans toutes les cellules, survivent rarement à la petite enfance. Plusieurs conditions cliniques provoquées par des mutations dans d’autres gènes (par exemple, FOXG1) ont des symptômes qui se chevauchent, mais sont maintenant considérés comme des troubles distincts.
base moléculaire
L’analyse de liaison de pedigrees rares dans lesquels le syndrome de Rett montre l’héritage familial a identifié le MECP2 muté comme gène causal. La protéine MECP2 avait déjà été identifiée comme un facteur nucléaire qui se lie aux sites de méthylation de l’ADN dans l’ADN génomique et recrute des co-répresseurs transcriptionnels, conduisant à l’inhibition de l’expression génique2. De nombreuses mutations de Rett testées interfèrent directement avec ce processus de recrutement, soit en supprimant la liaison à l’ADN, soit en supprimant le recrutement de co-répresseurs., Alternativement, certaines mutations réduisent drastiquement L’abondance de MECP2, par exemple en déstabilisant la protéine entière. La méthylation de l’ADN est largement répandue à travers le génome, à l’exception des promoteurs insulaires de CpG, ce qui signifie que le MECP2 est lié globalement3. L’interprétation des conséquences précises de la perte de MECP2 est compliquée par sa distribution quelque peu uniforme et la faible ampleur de ses effets sur l’expression des gènes. Cela a conduit à la proposition que D’autres fonctions MECP2 pourraient être en jeu, bien que les preuves impliquant ces alternatives soient encore incomplètes4.,
modèles animaux
Les orthologues MECP2 souris et humains sont identiques à 95% dans la séquence des acides aminés suggérant une conservation fonctionnelle. En conséquence, la compréhension moléculaire du syndrome de Rett a été grandement facilitée par la création de modèles murins qui imitent étroitement la condition humaine. Par exemple, la gravité clinique moyenne variable associée à des mutations Rett spécifiques est reproduite en introduisant les mutations équivalentes chez la souris., L’utilisation de Modèles a révélé que le syndrome de Rett est principalement dû à une carence en MECP2 dans le cerveau, en particulier les neurones où la protéine est extrêmement abondante. Une découverte inattendue a été que le phénotype de type Rett des souris MECP2-null est inversé lorsque le gène wildtype est activé late5. Ce résultat montre que le développement en l’absence de MECP2 ne cause aucun dommage durable au cerveau de la souris. En ce sens, le syndrome de Rett n’est pas un trouble” neurodéveloppemental ». Fait important, si elle est extrapolée aux humains, la réversibilité implique qu’il s’agit d’une condition curable 6.,
perspectives thérapeutiques
L’inversion du phénotype dans le modèle murin a stimulé la recherche de thérapies du syndrome de Rett, allant des tentatives de traitement des conséquences métaboliques « en aval” aux technologies « en amont”, telles que la thérapie génique. Plusieurs approches en aval ont abouti à des essais cliniques, bien que jusqu’à présent, elles n’aient pas encore produit d’avantages clairs. La preuve de concept pour la thérapie génique, médiée par des vecteurs viraux adéno-associés, a été réalisée dans des modèles murins, en utilisant à la fois des protocoles d’administration cérébrale directe et périphérique., Il existe actuellement un intérêt commercial à adopter cette approche pour les essais cliniques.