funktioner
Rett-syndrom påverkar ungefär en av 10 000 födslar och erkändes först av den österrikiska läkaren Andreas Rett 1966. Symptomstart är försenad, eftersom småbarn kan ha lärt sig att tala och gå före en regression som vanligtvis ser permanent förlust av dessa färdigheter och målmedveten handanvändning. Andningsproblem, ett behov av att mata rör, anfall, ångest, gastrointestinala och ortopediska problem är vanliga. Förväntad livslängd varierar, men sträcker sig alltmer över 50 års ålder1.,
relevans för autism
Rett-syndrom klassificeras ofta inom autismspektrumet på grund av dess försenade start och förekomsten av repetitiva rörelser, nedsatt motorisk koordination och socialt tillbakadragande. Variabel presentation av dessa kliniska egenskaper och identifieringen av dess exakta genetiska orsak har lett till att vissa föreslår att den avlägsnas från bulklassificeringen av autism, även om detta fortfarande är kontroversiellt.
genetisk orsak
Rett syndrom körs sällan i familjer, eftersom drabbade individer inte reproducerar., Cirka 95 procent av fallen orsakas av nya mutationer i genen som kodar för MeCP2-protein. Slumpmässig X-kromosominaktivering hos kvinnor heterozygot för en rett-mutation leder till mosaicism där ungefär hälften av cellerna uttrycker endast den mutanta allelen, medan den andra halvan är funktionellt wildtype. Denna blandning av celltyper leder till Rett-syndrom. Män med samma mutationer på deras enda X-kromosom, och därför i alla celler, överlever sällan tillunderskap. Flera kliniska tillstånd orsakade av mutationer i andra gener (t. ex., FOXG1) har överlappande symptom, men anses nu vara separata störningar.
Molekylär bas
länkanalys av sällsynta stamtavlor där Rett-syndrom visar familjär arv som är identifierad muterad MECP2 som orsaksgenen. MECP2-proteinet hade tidigare identifierats som en kärnfaktor som binder till DNA-metyleringsställen i genomiskt DNA och rekryterar transkriptionella medtryckare, vilket leder till hämning av genexpression2. Många testade Rett-mutationer stör direkt denna rekryteringsprocess, genom att antingen avskaffa DNA-bindning eller samrepressorrekrytering., Alternativt minskar vissa mutationer drastiskt MeCP2-överflöd, till exempel genom att destabilisera hela proteinet. DNA-metylering sprids i stor utsträckning över genomet, med undantag för CpG island promotorer, vilket innebär att MECP2 är bunden globally3. Tolkningen av de exakta konsekvenserna av MECP2-förlusten kompliceras av dess något enhetliga fördelning och den lilla omfattningen av dess effekter på genuttryck. Detta har lett till förslaget att andra MECP2-funktioner kan vara på gång, men ännu är bevisen för dessa alternativ ofullständiga4.,
djurmodeller
Mus och humana MeCP2-ortoger är 95 procent identiska i aminosyrasekvensen vilket tyder på funktionellt bevarande. Följaktligen har molekylär förståelse för Rett syndrom underlättats avsevärt av skapandet av musmodeller som nära efterliknar det mänskliga tillståndet. Till exempel reproduceras den variabla genomsnittliga kliniska svårighetsgraden i samband med specifika Rett-mutationer genom att motsvarande mutationer införs i möss., Användningen av modeller har visat att Rett syndrom främst beror på MECP2-brist i hjärnan, särskilt neuroner där proteinet är extremt rikligt. En oväntad upptäckt var att Rett – liknande fenotyp av MECP2-null-möss är omvänd när wildtype-genen aktiveras late5. Detta resultat visar att utveckling i frånvaro av MECP2 inte gör någon bestående skada på mushjärnan. I denna mening är Rett syndrom inte en ”neurodevelopmental” sjukdom. Viktigt är att om det extrapoleras till människor innebär reversibilitet att detta är ett härdbart tillstånd6.,
utsikterna för terapi
återföring av fenotyp i musmodellen har stimulerat sökandet efter Rett syndrom terapier, allt från försök att behandla ”nedströms” metaboliska konsekvenser till ”uppströms” teknik, såsom genterapi. Flera nedströmsstrategier har nått kliniska prövningar, men hittills har dessa ännu inte givit tydliga fördelar. Bevis på koncept för genterapi, medierad av adeno-associerade virusvektorer, har uppnåtts i musmodeller, med både direkt hjärna och perifer administreringsprotokoll., Det finns Nuvarande kommersiellt intresse av att ta detta tillvägagångssätt för kliniska prövningar.