características
Rett afecta aproximadamente um em cada 10 000 nascimentos e foi reconhecido pela primeira vez pelo médico austríaco Andreas Rett em 1966. O início dos sintomas é atrasado, como as crianças podem ter aprendido a falar e andar antes de uma regressão que geralmente vê a perda permanente dessas habilidades e do uso intencional da mão. Problemas respiratórios, a necessidade de tubos de alimentação, convulsões, ansiedade, gastrintestinais e ortopédicos são comuns. A esperança de vida é variável, mas estende-se cada vez mais para além dos 50 anos de idade (1).,
a relevância para o autismo
Rett é frequentemente classificada no espectro autista devido ao seu início tardio e à ocorrência de movimentos repetitivos, coordenação motora deficiente e privação social. A apresentação variável destas características clínicas e a identificação da sua causa genética precisa levaram alguns a sugerir a sua remoção da classificação geral do autismo, embora isto continue a ser controverso.
causa genética
síndrome de Rett raramente ocorre em famílias, uma vez que os indivíduos afetados não se reproduzem., Cerca de 95 por cento dos casos são causados por novas mutações no gene que codifica a proteína MECP2. A inactivação aleatória do cromossoma X em fêmeas heterozigóticas para uma mutação Rett leva ao mosaicismo em que aproximadamente metade das células expressam apenas o alelo mutante, enquanto a outra metade é funcionalmente Selvagem. Esta mistura de tipos de células leva à síndrome de Rett. Machos com as mesmas mutações em seu cromossomo X único, e portanto em todas as células, raramente sobrevivem à infância. Várias condições clínicas causadas por mutações em outros genes (e.g., FOXG1) tem sintomas sobrepostos, mas agora são considerados distúrbios separados.
Base Molecular
Linkage analysis of rare pedigrees in which Rett syndrome shows family inheritance pigned mutated MECP2 as the causal gene. A proteína MECP2 tinha sido previamente identificada como um factor nuclear que se liga a locais de metilação do ADN no ADN genómico e recruta Co-repressores transcritionais, levando à inibição da expressão2. Muitas mutações testadas Rett interferem diretamente com este processo de recrutamento, abolindo a ligação ao DNA ou o recrutamento de co-repressores., Alternativamente, algumas mutações reduzem drasticamente a abundância de MECP2, por exemplo, desestabilizando toda a proteína. A metilação do DNA é amplamente espalhada pelo genoma, com exceção dos promotores da ilha CpG, o que significa que MECP2 Está ligado globalmente 3. A interpretação das consequências precisas da perda de MECP2 é complicada pela sua distribuição algo uniforme e pela pequena magnitude dos seus efeitos na expressão genética. Isto levou à proposta de que outras funções do MECP2 possam estar em jogo, embora, até agora, as provas que implicam estas alternativas sejam incompletas (4).,modelos animais e ortólogos de MECP2 humanos são 95% idênticos na sequência de aminoácidos sugerindo conservação funcional. Assim, a compreensão molecular da síndrome de Rett tem sido muito facilitada pela criação de modelos de ratos que imitam de perto a condição humana. Por exemplo, a gravidade clínica média variável associada a mutações específicas do Rett é reproduzida introduzindo as mutações equivalentes em ratinhos., O uso de modelos revelou que a síndrome de Rett é principalmente devido à deficiência de MECP2 no cérebro, em particular neurônios onde a proteína é extremamente abundante. Uma descoberta inesperada foi que o fenótipo Rett de ratos nulos MECP2 é revertido quando o gene wildtype é ativado late5. Este resultado mostra que o desenvolvimento na ausência de MECP2 não causa danos duradouros no cérebro do rato. Neste sentido, a síndrome de Rett não é um distúrbio de” desenvolvimento neurológico”. Importante, se extrapolada para os seres humanos, a reversibilidade implica que esta é uma condição curável 6.,
perspectivas de terapêutica
reversão do fenótipo no modelo do rato estimulou a procura de terapias da síndrome de Rett, desde tentativas de tratar as consequências metabólicas “a jusante” a tecnologias “a montante”, tais como a terapia genética. Várias abordagens a jusante chegaram a ensaios clínicos, embora até agora estes ainda não tenham produzido benefícios claros. A prova do conceito de terapia genética, mediada por vetores virais adeno-Associados, foi alcançada em modelos de ratinhos, usando tanto o cérebro direto quanto protocolos de administração periférica., Existe actualmente um interesse comercial em adoptar esta abordagem aos ensaios clínicos.