cechy
zespół Retta dotyka około jednego na 10 000 urodzeń i został po raz pierwszy rozpoznany przez austriackiego lekarza Andreasa Retta w 1966 roku. Początek objawów jest opóźniony, ponieważ małe dzieci mogły nauczyć się mówić i chodzić przed regresją, która zwykle powoduje trwałą utratę tych umiejętności i celowego używania rąk. Problemy z oddychaniem, konieczność karmienia rur, drgawki, lęk, problemy żołądkowo-jelitowe i ortopedyczne są powszechne. Długość życia jest zmienna, ale w coraz większym stopniu przekracza 50 lat1.,
znaczenie dla autyzmu
zespół Retta jest często klasyfikowany w spektrum autyzmu ze względu na jego opóźniony początek i występowanie powtarzalnych ruchów, zaburzenia koordynacji ruchowej i wycofania społecznego. Zmienna prezentacja tych cech klinicznych i identyfikacja jego dokładnej przyczyny genetycznej skłoniły niektórych do sugerowania jego usunięcia z ogólnej klasyfikacji autyzmu, choć pozostaje to kontrowersyjne.
przyczyna genetyczna
zespół Retta rzadko występuje w rodzinach, gdyż osoby dotknięte chorobą nie rozmnażają się., Około 95% przypadków jest spowodowanych nowymi mutacjami w genie kodującym białko MECP2. Przypadkowa inaktywacja chromosomu X u kobiet heterozygotyczna dla mutacji Retta prowadzi do mozaiki, w której około połowa komórek wyraża tylko zmutowany allel, podczas gdy druga połowa jest funkcjonalnie dzika. Ta domieszka typów komórek prowadzi do zespołu Retta. Samce z tymi samymi mutacjami na pojedynczym chromosomie X, a więc we wszystkich komórkach, rzadko przeżywają niemowlęctwo. Kilka stanów klinicznych spowodowanych mutacjami w innych genach (np., FOXG1) mają nakładające się objawy, ale są obecnie uważane za osobne zaburzenia.
podstawy molekularne
Analiza powiązań rzadkich rodowodów, w których zespół Retta wykazuje dziedziczenie rodzinne, jako gen przyczynowy wskazuje zmutowany MECP2. Białko MECP2 zostało wcześniej zidentyfikowane jako czynnik jądrowy, który wiąże się z miejscami metylacji DNA w genomowym DNA i rekrutuje transcriptional co-repressors, co prowadzi do hamowania ekspresji genu2. Wiele testowanych mutacji Retta bezpośrednio ingeruje w ten proces rekrutacji, poprzez zniesienie wiązania DNA lub Ko-represji rekrutacji., Alternatywnie, niektóre mutacje drastycznie zmniejszają obfitość MECP2, na przykład destabilizując całe białko. Metylacja DNA jest szeroko rozprzestrzeniona w całym genomie, z wyjątkiem promotorów Wysp CpG, co oznacza, że MECP2 jest związany globalnie3. Interpretacja dokładnych konsekwencji utraty MECP2 jest skomplikowana przez jej nieco jednolitą dystrybucję i niewielką skalę jej wpływu na ekspresję genów. Doprowadziło to do wniosku, że w grę mogą wchodzić inne funkcje MECP2, choć jak dotąd dowody sugerujące te alternatywy są niekompletne4.,
modele zwierzęce
Mysi i ludzcy ORTOLODZY MECP2 są w 95 procentach identyczne w sekwencji aminokwasów sugerujących zachowanie funkcjonalne. W związku z tym molekularne zrozumienie zespołu Retta zostało znacznie ułatwione przez stworzenie mysich modeli, które ściśle naśladują kondycję człowieka. Na przykład zmienna średnia ciężkość kliniczna związana ze specyficznymi mutacjami Rett jest reprodukowana przez wprowadzenie mutacji równoważnych do myszy., Wykorzystanie modeli ujawniło, że zespół Retta jest głównie spowodowany niedoborem MECP2 w mózgu, w szczególności neuronów, w których białko jest niezwykle obfite. Nieoczekiwanym odkryciem było to, że fenotyp przypominający Rett myszy MECP2-null jest odwrócony, gdy gen wildtype jest aktywowany late5. Wynik ten pokazuje, że rozwój w przypadku braku MECP2 nie powoduje trwałych uszkodzeń mózgu myszy. W tym sensie zespół Retta nie jest zaburzeniem „neurorozwojowym”. Co ważne, jeśli ekstrapolowana jest na ludzi, odwracalność oznacza, że jest to stan uleczalny6.,
perspektywy terapii
odwrócenie fenotypu w modelu mysim stymulowało poszukiwania terapii zespołu Retta, począwszy od prób leczenia następstw metabolicznych „w dół” po technologie „w górę”, takie jak terapia genowa. Badania kliniczne przeprowadzono na kilku etapach niższego szczebla, choć do tej pory nie przyniosły one jeszcze wyraźnych korzyści. Proof of concept for gene therapy, mediated by adeno-associated virus Vector, has achieved in mouse models, using both direct brain and peripheral administration protocols., Istnieje obecnie komercyjne zainteresowanie tym podejściem do badań klinicznych.