Funksjoner
Rett syndrom rammer ca ett i 10 000 fødte og ble først anerkjent av Østerrikske legen Andreas Rett i 1966. Symptom debut er forsinket, som småbarn kan ha lært å snakke og gå før en regresjon som en vanligvis ser permanent tap av disse ferdighetene og målrettet hånd. Puste problemer, behov for fôring rør, anfall, angst, fordøyelsessystemet og ortopediske problemer er vanlig. Forventet levealder er variabel, men i økende grad strekker seg utover 50 års age1.,
Relevans i forhold til autisme
Rett syndrom er ofte klassifisert innenfor autisme spektrum på grunn av sin forsinket start og forekomsten av repeterende bevegelser, nedsatt motorisk koordinasjon og sosial tilbaketrekning. Variabel presentasjon av disse kliniske funksjoner og identifisering av sin presis genetisk årsak, har ledet noen til å foreslå sin fjerning fra bulk klassifisering av autisme, selv om dette fortsatt uavklart.
Genetisk årsak
Rett syndrom sjelden går igjen i familier, som berørte enkeltpersoner ikke reprodusere., Om lag 95 prosent av tilfellene er forårsaket av nye mutasjoner i genet koding MECP2 protein. Tilfeldige X-kromosom inaktivering i kvinner heterozygot for en Rett mutasjonen fører til mosaicism der omtrent halvparten av cellene express bare mutant allel, mens den andre halvparten er funksjonelt villtype. Dette sammensurium av celletyper fører til Rett syndrom. Menn med samme mutasjoner på ett X-kromosom, og derfor i alle celler, sjelden overleve toddlerhood. Flere kliniske tilstander forårsaket av mutasjoner i andre gener (f.eks., FOXG1) har overlappende symptomer, men er nå anses å være separat lidelser.
Molekylære grunnlag
Sammenhengen analyse av sjeldne stamtavler som Rett syndrom viser familiær arv fant frem muterte MECP2 som kausale genet. Den MECP2 protein tidligere hadde blitt identifisert som en kjernefysisk faktor som binder seg til områder av DNA-metylering i genomisk DNA og rekrutterer transcriptional co-repressors, som fører til hemming av genet expression2. Mange testet Rett mutasjoner direkte forstyrre denne rekrutteringsprosessen, enten ved å avskaffe DNA-bindende eller co-repressor rekruttering., Alternativt, noen mutasjoner drastisk redusere MECP2 overflod, for eksempel ved destabiliserende hele protein. DNA-metylering er vidt spredt over hele genomet, med unntak av CpG island partnere, som betyr at MECP2 er bundet globally3. Tolkningen av de nøyaktige konsekvensene av MECP2 tap er komplisert av sin noe ensartet fordeling og den lille størrelsen av dens effekter på genuttrykk. Dette har ført til forslag om at andre MECP2 funksjoner kan være i spill, men som ennå bevisene trekker disse alternativene er incomplete4.,
dyremodeller
Mus og menneske MECP2 orthologs er 95 prosent identiske i aminosyresekvens som tyder på funksjonelle bevaring. Følgelig, molekylær forståelse av Rett syndrom er i stor grad tilrettelagt av etableringen av mus modeller som tett etterligne det menneskelige tilstand. For eksempel variabelen gjennomsnittlig kliniske alvorlighetsgraden knyttet til bestemte Rett mutasjoner er gjengitt ved å innføre tilsvarende mutasjoner i mus., Bruk av modeller har avdekket at Rett syndrom er først og fremst på grunn av MECP2-mangel i hjernen, spesielt nevroner der protein er svært rikt. Et uventet resultat var at de Rett-som fenotypen av MECP2-null mus er reversert når villtype-genet er aktivert late5. Dette resultatet viser at utviklingen i fravær av MECP2 gjør ingen varig skade på musen hjernen. I denne forstand, Rett syndrom er ikke en «nevrologiske» lidelse. Viktigere, hvis ekstrapolert til mennesker, reversibilitet tilsier at dette er en helbredelig condition6.,
Utsiktene for terapi
Tilbakeføring av fenotypen i mus modell har stimulert søk for Rett syndrom behandlinger, alt fra forsøk på å behandle «nedstrøms» metabolske konsekvensene å «oppstrøms» – teknologier, slik som genterapi. Flere nedstrøms tilnærminger har nådd kliniske studier, selv om det så langt disse har ennå til å produsere klare fordeler. Proof of concept for genterapi, mediert av adeno-assosiert virus vektorer, som har blitt oppnådd i mus modeller, ved hjelp av både direkte hjernen og perifere administrasjon protokoller., Det er dagens kommersiell interesse i å ta denne tilnærmingen til kliniske studier.