特徴
レット症候群は約10,000人の出生に影響を与え、1966年にオーストリアの医師Andreas Rettによって最初に認識されました。 幼児は通常、これらのスキルと意図的な手の使用の永久的な損失を見ている退行の前に話し、歩くことを学んだかもしれないので、症状の発症は遅 呼吸の問題、摂食チューブの必要性、発作、不安、胃腸および整形外科の問題が一般的である。 平均寿命は可変ですが、50歳を超えてますます伸びています1。,
自閉症との関連性
レット症候群は、発症遅延および反復運動の発生、運動協調障害および社会的撤退のために、自閉症スペクトラム内 これらの臨床的特徴の可変的な提示とその正確な遺伝的原因の同定は、自閉症のバルク分類からのその除去を示唆するいくつかをもたらしたが、これは議論の余地がある。
遺伝的原因
レット症候群は、罹患した個体が再現しないため、家族ではめったに発生しません。, 症例の約95％は、MECP2タンパク質をコードする遺伝子の新しい突然変異によって引き起こされる。 Rett変異のためのヘテロ接合女性におけるランダムなX染色体不活性化は、細胞の約半分が変異対立遺伝子のみを発現し、残りの半分は機能的に野生型であることによるモザイク化につながる。 この細胞型の混和は、Rett症候群を引き起こす。 単一のX染色体上に同じ突然変異を有する男性は、したがって、すべての細胞において、めったに幼児時代を生き残ることはない。 他の遺伝子の突然変異によって引き起こされる複数の臨床状態（例えば, FOXG1）は重複する症状を有するが、現在は別々の障害であると考えられている。
分子基盤
Rett症候群が原因遺伝子として家族性の遺伝を示すまれな血統の連鎖解析。 MECP2タンパク質は、以前にゲノムDNAのDNAメチル化部位に結合し、転写コリプレッサーを募集する核因子として同定されており、遺伝子表現の阻害につながっていた2。 テストされた多くのRett変異は、DNA結合または共抑制因子の募集を廃止することによって、この募集プロセスを直接干渉する。, また、一部の突然変異を大幅に削減MECP2豊かなど、不安定の蛋白質である。 DNAメチル化はCpGアイランドプロモーターを除いてゲノム全体に広がっており、MECP2はグローバルに結合していることを意味する3。 MECP2損失の正確な結果の解釈は、そのやや均一な分布と遺伝子発現への影響の小さな大きさによって複雑になります。 これにより、他のMECP2関数が機能している可能性があるという提案につながったが、これらの代替案を含む証拠はまだ不完全である4。,
動物モデル
マウスとヒトMECP2オルソログは、機能的保存を示唆するアミノ酸配列において95パーセント同一である。 したがって、Rett症候群の分子的理解は、ヒトの状態を密接に模倣するマウスモデルの作成によって非常に促進されている。 例えば、特異的Ｒｅｔｔ変異に関連する可変平均臨床重症度は、同等の変異をマウスに導入することによって再現される。, モデルの使用はRettシンドロームが蛋白質が非常に豊富である頭脳、特にニューロンのMECP2不足が主に原因であることを明らかにしました。 予想外の発見は、野生型遺伝子がlate5活性化されたときにMECP2ヌルマウスのRett様表現型が逆転するということでした。 この結果は、MECP2の非存在下での開発は、マウスの脳に永続的な損傷を与えないことを示しています。 この意味で、レット症候群は”神経発達”障害ではありません。 重要なことは、人間に外挿された場合、可逆性は、これが硬化可能な条件であることを意味する6。,
治療の見通し
マウスモデルにおける表現型の逆転は、遺伝子治療などの”下流”代謝結果を治療する試みから”上流”技術に至るまで、レット症 複数の下流の取り組みに達した臨床試験がなされていない鮮明なります。 アデノ関連ウイルスベクターによって媒介される遺伝子治療の概念の証明は、直接脳と末梢投与プロトコルの両方を使用して、マウスモデルで達成さ, 臨床試験にこのアプローチを取ることの現在の商業興味があります。