jellemzők
a Rett-szindróma 10 000 születésből körülbelül egyet érint, és először Andreas Rett osztrák orvos ismerte fel 1966-ban. A tünetek megjelenése késik, mivel a kisgyermekek megtanultak beszélni és járni egy olyan regresszió előtt, amely általában e készségek és a céltudatos kézhasználat állandó elvesztését látja. Légzési problémák, a csövek táplálásának szükségessége, rohamok, szorongás, gyomor-bélrendszeri és ortopédiai problémák gyakoriak. A várható élettartam változó, de egyre inkább meghaladja az 50 éves kort1.,
az autizmus relevanciája
a Rett-szindrómát gyakran az autizmus spektrumába sorolják késleltetett megjelenése és ismétlődő mozgások előfordulása, a motoros koordináció károsodása és a társadalmi elvonás miatt. Ezeknek a klinikai jellemzőknek a változó bemutatása és pontos genetikai okának azonosítása arra késztette némelyeket, hogy eltávolítsák az autizmus tömeges osztályozásából, bár ez továbbra is ellentmondásos.
genetikai ok
a Rett-szindróma ritkán fordul elő családokban,mivel az érintett egyének nem szaporodnak., Az esetek mintegy 95% – át a MECP2 fehérjét kódoló gén új mutációi okozzák. Random X kromoszóma inaktiváció nőkben heterozigóta egy Rett mutáció vezet mozaikosság, ahol körülbelül a fele a sejtek kifejezik csak a mutáns allél, míg a másik fele funkcionálisan wildtype. Ez a sejttípusok keveréke Rett-szindrómához vezet. Az azonos mutációjú hímek egyetlen X kromoszómájukon, ezért minden sejtben ritkán élnek túl. Számos klinikai állapot, amelyet más gének mutációi okoznak (pl., FOXG1) átfedő tünetei vannak, de most különálló rendellenességeknek számítanak.
molekuláris alap
olyan ritka törzskönyvek Kapcsolatelemzése, amelyekben a Rett-szindróma familiáris öröklést mutat, mutált MECP2-t mutatott az okozati génként. A MECP2 fehérjét korábban olyan nukleáris faktorként azonosították,amely a genomikus DNS-ben kötődik a DNS metiláció helyeihez, és transzkripciós Ko-represszorokat alkalmaz, ami a génexpresszió gátlásához vezet2. Sok tesztelt Rett mutáció közvetlenül zavarja ezt a felvételi folyamatot, akár a DNS-kötés megszüntetésével, akár a társ-represszor toborzásával., Alternatív megoldásként egyes mutációk drasztikusan csökkentik a MECP2 bőségét, például a teljes fehérje destabilizálásával. A DNS-metiláció széles körben elterjedt a genomban,kivéve a CpG-sziget promótereit, ami azt jelenti, hogy a MECP2 globálisan kötődik. 3 A MECP2-veszteség pontos következményeinek értelmezését bonyolítja a kissé egyenletes eloszlása, valamint a génexpresszióra gyakorolt hatásának kis nagysága. Ez ahhoz a javaslathoz vezetett,hogy más MECP2 funkciók is működhetnek, bár az ezeket az alternatívákat érintő bizonyítékok még nem teljesek4.,
állatmodellek
egér és humán MECP2 ortológok 95% – ban azonosak a funkcionális megőrzésre utaló aminosav-szekvenciában. Ennek megfelelően a Rett-szindróma molekuláris megértését nagyban megkönnyítette olyan egérmodellek létrehozása, amelyek szorosan utánozzák az emberi állapotot. Például a specifikus Rett mutációkhoz kapcsolódó változó átlagos klinikai súlyosságot az egyenértékű mutációk egerekbe történő bevezetésével reprodukálják., A modellek alkalmazása kimutatta, hogy a Rett-szindróma elsősorban az agy MECP2-hiányának, különösen a neuronoknak köszönhető, ahol a fehérje rendkívül bőséges. Váratlan eredmény volt, hogy a MECP2-null egerek Rett-szerű fenotípusa megfordul, amikor a wildtype gén aktiválódik late5. Ez az eredmény azt mutatja, hogy a MECP2 hiányában bekövetkező fejlődés nem okoz tartós károsodást az egér agyában. Ebben az értelemben a Rett-szindróma nem “neurodevelopmentális” rendellenesség. Fontos, hogy ha az emberre extrapolálják,A visszafordíthatóság azt jelenti, hogy ez gyógyítható feltétel6.,
terápiás kilátások
a fenotípus megfordítása az egérmodellben ösztönözte a Rett-szindróma terápiák keresését, kezdve a “downstream” metabolikus következmények kezelésére tett kísérletektől az “upstream” technológiákig, például a génterápiáig. Számos downstream megközelítés elérte a klinikai vizsgálatokat, bár eddig ezek még nem hoztak egyértelmű előnyöket. Az adeno-asszociált vírusvektorok által közvetített génterápia koncepciójának igazolása egérmodellekben valósult meg, mind a közvetlen agyi, mind a perifériás adagolási protokollok alkalmazásával., Jelenleg kereskedelmi érdek, hogy ezt a megközelítést a klinikai vizsgálatok.