Merkmale
Das Rett-Syndrom betrifft etwa eine von 10.000 Geburten und wurde erstmals 1966 vom österreichischen Arzt Andreas Rett erkannt. Der Beginn der Symptome verzögert sich, da Kleinkinder möglicherweise vor einer Regression sprechen und gehen gelernt haben, bei der diese Fähigkeiten und der gezielte Handgebrauch in der Regel dauerhaft verloren gehen. Atemprobleme, ein Bedarf an Fütterungsröhren, Krampfanfälle, Angstzustände, Magen-Darm-und orthopädische Probleme sind häufig. Die Lebenserwartung ist variabel, geht aber zunehmend über das 50. Lebensjahr hinaus1.,
Relevanz für Autismus
Das Rett-Syndrom wird aufgrund seines verzögerten Auftretens und des Auftretens sich wiederholender Bewegungen, einer beeinträchtigten motorischen Koordination und eines sozialen Rückzugs häufig in das Autismusspektrum eingestuft. Die variable Darstellung dieser klinischen Merkmale und die Identifizierung ihrer genauen genetischen Ursache haben einige dazu veranlasst, ihre Entfernung von der Hauptklassifikation des Autismus vorzuschlagen, obwohl dies umstritten bleibt.
Genetische Ursache
Das Rett-Syndrom verläuft selten in Familien, da sich betroffene Personen nicht vermehren., Etwa 95 Prozent der Fälle werden durch neue Mutationen im Gen verursacht, das für das MECP2-Protein kodiert. Die zufällige X-Chromosomeninaktivierung bei heterozygoten Weibchen für eine Rett-Mutation führt zu Mosaiken, wobei etwa die Hälfte der Zellen nur das mutierte Allel exprimiert, während die andere Hälfte funktionell wildtyp ist. Diese Beimischung von Zelltypen führt zum Rett-Syndrom. Männer mit den gleichen Mutationen auf ihrem einzelnen X-Chromosom und damit in allen Zellen überleben heute selten. Mehrere klinische Zustände durch Mutationen in anderen Genen (z., FOXG1) haben sich überlappende Symptome, gelten aber jetzt als separate Störungen.
Molekulare Basis
Verknüpfungsanalyse seltener Stammbäume, bei denen das Rett-Syndrom eine familiäre Vererbung zeigt, die mutiertes MECP2 als kausales Gen identifiziert. Das MECP2-Protein wurde zuvor als Kernfaktor identifiziert, der an Stellen der DNA-Methylierung in genomischer DNA bindet und transkriptionelle Co-Repressoren rekrutiert, was zur Hemmung der Genexpression2 führt. Viele getestete Rett-Mutationen stören diesen Rekrutierungsprozess direkt, indem sie entweder die DNA-Bindung oder die Rekrutierung von Co-Repressoren abschaffen., Alternativ reduzieren einige Mutationen die MECP2-Häufigkeit drastisch, indem sie beispielsweise das gesamte Protein destabilisieren. Die DNA-Methylierung ist breit über das Genom verteilt, mit Ausnahme von CpG-Inselpromotoren, was bedeutet, dass MECP2 global gebunden ist3. Die Interpretation der genauen Folgen des MECP2-Verlustes wird durch seine etwas gleichmäßige Verteilung und das geringe Ausmaß seiner Auswirkungen auf die Genexpression erschwert. Dies hat zu dem Vorschlag geführt, dass andere MECP2-Funktionen im Spiel sein könnten, obwohl die Beweise, die diese Alternativen implizieren, noch nicht vollständig sind 4.,
Tiermodelle
Maus-und menschliche MECP2-Orthologen sind in der Aminosäuresequenz zu 95 Prozent identisch, was auf eine funktionelle Erhaltung hindeutet. Dementsprechend wurde das molekulare Verständnis des Rett-Syndroms durch die Erstellung von Mausmodellen, die den menschlichen Zustand genau nachahmen, erheblich erleichtert. Zum Beispiel wird der variable durchschnittliche klinische Schweregrad, der mit spezifischen Rett-Mutationen assoziiert ist, reproduziert, indem die äquivalenten Mutationen in Mäuse eingeführt werden., Die Verwendung von Modellen hat gezeigt, dass das Rett-Syndrom hauptsächlich auf einen MECP2-Mangel im Gehirn zurückzuführen ist, insbesondere auf Neuronen, in denen das Protein äußerst häufig vorkommt. Ein unerwarteter Befund war, dass der Rett-ähnliche Phänotyp von MECP2-Null-Mäusen umgekehrt wird, wenn das Wildtyp-Gen late5 aktiviert wird. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Entwicklung in Abwesenheit von MECP2 das Gehirn der Maus nicht nachhaltig schädigt. In diesem Sinne ist das Rett-Syndrom keine „Neuroentwicklungsstörung“. Wichtig ist, dass die Reversibilität, wenn sie auf den Menschen extrapoliert wird, impliziert, dass dies eine heilbare Bedingung ist6.,
Therapieaussichten
Die Umkehrung des Phänotyps im Mausmodell hat die Suche nach Therapien des Rett-Syndroms angeregt, die von Versuchen zur Behandlung „stromabwärts“ metabolischer Folgen bis hin zu „stromaufwärts“ – Technologien wie Gentherapie reichen. Mehrere nachgelagerte Ansätze haben klinische Studien erreicht, obwohl diese bisher noch keinen klaren Nutzen gebracht haben. Der Proof of Concept für die Gentherapie, vermittelt durch adeno-assoziierte Virusvektoren, wurde in Mausmodellen unter Verwendung von direkten Gehirn-und peripheren Verabreichungsprotokollen erreicht., Es besteht derzeit ein kommerzielles Interesse an diesem Ansatz für klinische Studien.