Funktioner
Rett syndrom påvirker cirka en ud af 10.000 fødsler og blev først anerkendt af den Østrigske læge Andreas Rett i 1966. Symptomdebut er forsinket, da småbørn måske har lært at tale og gå før en regression, der normalt ser permanent tab af disse færdigheder og målrettet håndbrug. Åndedrætsproblemer, et behov for fodring rør, anfald, angst, gastrointestinale og ortopædiske problemer er almindelige. Forventet levetid er variabel, men strækker sig i stigende grad ud over 50 år1.,
relevans for autisme
Rett-syndrom klassificeres ofte inden for autismespektret på grund af dets forsinkede begyndelse og forekomsten af gentagne bevægelser, nedsat motorisk koordination og social tilbagetrækning. Variabel præsentation af disse kliniske træk og identifikationen af dens nøjagtige genetiske årsag har ført til, at nogle antyder, at den fjernes fra bulkklassificeringen af autisme, skønt dette forbliver kontroversielt.
genetisk årsag
Rett syndrom kører sjældent i familier, da berørte personer ikke reproducerer., Cirka 95 procent af tilfældene er forårsaget af nye mutationer i genet, der koder for MECP2-protein. Tilfældig X-kromosom inaktivering hos kvinder heterozygote for en Rett mutation, der fører til mutationsrate, hvor cirka halvdelen af celler, der kun udtrykker den mutante allel, mens den anden halvdel er funktionelt vildtype. Denne blanding af celletyper fører til Rett syndrom. Mænd med de samme mutationer på deres enkelt Chromos-kromosom, og derfor i alle celler, overlever sjældent toddlerhood. Flere kliniske tilstande forårsaget af mutationer i andre gener (f. eks., Fo .g1) har overlappende symptomer, men anses nu for at være separate lidelser.
molekylær basis
Koblingsanalyse af sjældne stamtavler, hvor Rett-syndrom viser familiær arv, der er udpeget muteret MECP2 som årsagsgenet. MECP2-proteinet var tidligere blevet identificeret som en nuklear faktor, der binder til steder med DNA-methylering i genomisk DNA og rekrutterer transkriptionelle co-repressorer, hvilket fører til hæmning af genekspression2. Mange testede Rett-mutationer interfererer direkte med denne rekrutteringsproces ved enten at afskaffe DNA-binding eller co-repressor-rekruttering., Alternativt reducerer nogle mutationer drastisk MECP2-overflod, for eksempel ved at destabilisere hele proteinet. DNA-methylering er bredt spredt over genomet, med undtagelse af CpG island-promotorer, hvilket betyder, at MECP2 er bundet globalt3. Fortolkning af de præcise konsekvenser af MECP2 tab kompliceres af dens noget ensartet fordeling og den lille størrelse af dens virkninger på genekspression. Dette har ført til forslaget om, at andre MECP2-funktioner kan være på spil, men de beviser, der indebærer disse alternativer, er endnu ufuldstændige4.,
dyremodeller
Mus-og humane MECP2-ortologer er 95 procent identiske i aminosyresekvensen, hvilket antyder funktionel bevaring. Følgelig er molekylær forståelse af Rett-syndrom meget lettet ved oprettelsen af musemodeller, der nøje efterligner den menneskelige tilstand. Reproduceres den variable gennemsnitlige kliniske sværhedsgrad forbundet med specifikke Rett-mutationer ved at indføre de ækvivalente mutationer i mus., Brugen af modeller har afsløret, at Rett-syndrom primært skyldes MECP2-mangel i hjernen, især neuroner, hvor proteinet er ekstremt rigeligt. En uventet konstatering var, at den Rett-lignende fænotype af MECP2-null-mus vendes, når wildildtype-genet aktiveres late5. Dette resultat viser, at udvikling i fravær af MECP2 ikke gør nogen varig skade på musehjernen. I denne forstand er Rett syndrom ikke en” neurodevelopmental ” lidelse. Det er vigtigt, at hvis ekstrapoleret til mennesker, indebærer reversibilitet, at dette er en hærdelig betingelse6.,
Udsigterne for terapi
Tilbageførsel af fænotype i mus-model har stimuleret søg for Rett syndrom behandlinger, lige fra forsøg på at behandle “downstream” metaboliske konsekvenser til “opstrøms” – teknologier, såsom genterapi. Flere do .nstream-tilgange har nået kliniske forsøg, skønt disse indtil videre endnu ikke har givet klare fordele. Bevis for koncept for genterapi, medieret af adeno-associerede virusvektorer, er opnået i musemodeller ved hjælp af både direkte hjerne-og perifere administrationsprotokoller., Der er aktuel kommerciel interesse i at tage denne tilgang til kliniske forsøg.