Vlastnosti
Rettův syndrom postihuje přibližně jeden z 10 000 porodů a byla poprvé uznána Rakouský lékař Andreas Rett v roce 1966. Nástup příznaků je zpožděn, protože batolata se možná naučila mluvit a chodit před regresí, která obvykle vidí trvalou ztrátu těchto dovedností a účelné používání rukou. Problémy s dýcháním, potřeba krmení trubek, záchvaty, úzkost, gastrointestinální a ortopedické problémy jsou běžné. Očekávaná délka života je variabilní,ale stále více přesahuje 50 let věku1.,
význam pro autismus
Rettův syndrom je často klasifikován v autistickém spektru kvůli jeho zpožděnému nástupu a výskytu opakujících se pohybů, zhoršené motorické koordinaci a sociálnímu stažení. Variabilní prezentace těchto klinických funkcí a určení jeho přesné genetické příčiny vedly některé navrhnout jeho odstranění z hromadné klasifikaci autismu, i když to zůstává kontroverzní.
genetická příčina
Rettův syndrom zřídka běží v rodinách,protože postižení jedinci se reprodukují., Asi 95 procent případů je způsobeno novými mutacemi v genu kódujícím protein MECP2. Náhodný chromozom X inaktivace u žen s heterozygotní pro Rettův mutace vede k mosaicismus, kdy přibližně polovina buněk vyjádřit pouze mutantní alelu, zatímco druhá polovina jsou funkčně wildtype. Tato příměs buněčných typů vede k Rettovu syndromu. Samci se stejnými mutacemi na jediném chromozomu X,a tedy ve všech buňkách, zřídka přežívají. Několik klinických stavů způsobených mutacemi v jiných genech (např., FOXG1) mají překrývající se příznaky, ale nyní jsou považovány za samostatné poruchy.
Molekulární základ
Vazebné analýzy vzácné rodokmeny, ve kterých Rettův syndrom ukazuje, familiární dědičnost označila zmutoval MECP2 jako kauzální gen. V MECP2 protein, předtím byl identifikován jako jaderný faktor, který se váže na místa metylace DNA v genomu DNA a rekruty transkripční ko-repressors, což vede k inhibici genové výraz2. Mnoho testovaných Rett mutací přímo zasahuje do tohoto náborového procesu, a to buď zrušením vazby na DNA, nebo přijímáním represorů., Alternativně některé mutace drasticky snižují hojnost MECP2, například destabilizací celého proteinu. Metylace DNA je široce šíří po genomu, s výjimkou CpG ostrov promotéry, což znamená, že MECP2 je povinen globally3. Interpretace přesných důsledků ztráty MECP2 je komplikována jeho poněkud jednotnou distribucí a malou velikostí jejích účinků na genovou expresi. To vedlo k návrhu, že mohou být ve hře další funkce MECP2, i když dosud jsou důkazy naznačující tyto alternativy neúplné4.,
zvířecí modely
myši a lidské ortézy MECP2 jsou 95 procent identické v sekvenci aminokyselin, což naznačuje funkční zachování. Molekulární chápání Rettova syndromu bylo proto velmi usnadněno vytvořením myších modelů, které úzce napodobují lidský stav. Například variabilní průměrná klinická závažnost spojená se specifickými Rett mutacemi je reprodukována zavedením ekvivalentních mutací do myší., Použití modelů ukázalo, že Rettův syndrom je primárně způsoben nedostatkem MECP2 v mozku, zejména neuronů, kde je protein extrémně hojný. Neočekávaným zjištěním bylo, že rett-jako fenotyp myší MECP2-null je obrácen, když je aktivován Gen wildtype late5. Tento výsledek ukazuje, že vývoj v nepřítomnosti MECP2 nemá trvalé poškození mozku myši. V tomto smyslu není Rettův syndrom“ neurodevelopmentální “ poruchou. Důležité je, že pokud se extrapoluje na člověka, reverzibilita znamená, že je to léčitelná podmínka6.,
vyhlídky na terapii
obrácení fenotypu v myším modelu stimulovalo hledání terapií Rett syndromu, od pokusů o léčbu „následných“ metabolických následků po technologie „proti proudu“, jako je genová terapie. Několik navazujících přístupů dosáhlo klinických studií, i když zatím tyto dosud nepřinesly jasné výhody. Důkaz koncepce genové terapie, zprostředkovaný vektory viru spojenými s adeno, byl dosažen v myších modelech, a to jak pomocí protokolů přímého mozku, tak periferního podávání., V současné době existuje komerční zájem o tento přístup ke klinickým hodnocením.