caso CLÍNICO
síndrome de Goodpasture associada a vasculite cerebral Anca negativa
goodpastures syndrome with neurologic involvement and negative ANCA
G. Pérez-Suárez1, D. Marrero 1, R. Rodriguez2, P. fino1, M. Cobo 1, J. m. González-posada1, D. hernández3
1serviço de nefrologia. Hospital Universitário das Canárias. A Lagoa, Tenerife
2serviço de Anatomia Patológica. Hospital Universitário das Canárias. A Lagoa, Tenerife
3serviço de Nefrologia., Hospital Carlos Haya. Málaga
endereço para correspondência
resumo
A síndrome de Goodpasture (SGP) é uma rara entidade de base imunológica, caracterizada pela Associação de uma glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) e hemorragia alveolar na presença de anticorpos antimembrana basal. O envolvimento do sistema nervoso central (SNC) no SGP é extremamente raro na ausência de ANCA., Apresentamos o caso de um paciente de 20 anos que começou com uma GNRP acompanhada de escarro hemoptóico e dois episódios de crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas, na presença de elevados títulos de anticorpos antimembrana basal glomerular (Ac-anti-MBG). Após tratamento imunossupressor associado à plasmaferese, o paciente apresentou diminuição dos títulos de Ac-anti-MBG, bem como melhora dos sintomas neurológicos e respiratórios, embora sem recuperação da função renal, permanecendo em programa de hemodiálise., Vinte meses depois, com a doença em remissão, o paciente recebeu um transplante renal de carcaça.
palavras-chave: insuficiência renal aguda, síndrome de Goodpasture, vasculite cerebral, doença de anticorpos antimembrana basal.
ABSTRACT
goodpasture’s syndrome is a rare autoimmune disorder characterized by rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) and alveolar hemorrhage in the presence of anti-glomerular basement membrane (anti-GBM) antibodies. Central nervous system involvement is highly unusual in the absence of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies., Reportamos o caso de um homem de 20 anos com RPGN acompanhado de escarro sangrento, convulsão tónico-clónica e títulos elevados de anticorpos anti-GBM. Após o tratamento com imunossupressores e plasmaferese, o doente mostrou redução dos títulos de anticorpos anti-GBM e melhoria dos sintomas neurológicos e respiratórios, mas a insuficiência renal persistiu, exigindo hemodiálise. Vinte meses depois, com a doença em remissão, ele foi submetido a um transplante renal.palavras-chave: insuficiência renal aguda, síndrome de Goodpasture, vasculite Cerebral, doença da membrana basal anti-glomerular.,
introdução
a doença de anticorpos antimembrana basal glomerular é um distúrbio imunológico caracterizado pela presença de anticorpos circulantes, que atuam diretamente contra um antígeno intrínseco da membrana basal glomerular, provocando uma glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP).
A síndrome de Goodpasture (SGP) tem sido geralmente usada como sinônimo da doença por anticorpos antimembrana basal glomerular e caracteriza-se pela Associação de uma GNRP e hemorragia alveolar na presença de anticorpos antimembrana basal (Ac anti-MBG)., O envolvimento do sistema nervoso central (SNC) no SGP é bastante excepcional na ausência de anticorpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) e apenas 4 casos foram descritos na bibliografia médica1-4.
apresentamos o caso de um paciente de 20 anos que começou com uma GNRP, acompanhada de escarro hemoptóico e dois episódios de crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas, na presença de elevados títulos de Ac anti-MBG.,
Caso clínico
homem de 20 anos, fumante e ex-consumidor de cocaína e cannabis, que vai ao hospital por hematúria macroscópica e fracasso renal agudo oligúrico (FRAO). Doze dias antes da sua admissão, apresentou astenia, anorexia, vómitos e disúria, pelo que foi ao seu médico de família, sendo diagnosticado de infecção urinária, pautando-lhe tratamento com ciprofloxacina. Quatro dias depois, apresenta febre de 38 oC, hematúria macroscópica e diminuição subjetiva da diurese.,
no exame físico destacaram-se os seguintes dados: pressão arterial: 140/90 mmHg, temperatura: 37 oC. Deterioração do estado geral, palidez cutânea-mucosa e hipoventilação bibasal. Na admissão objetiva-se FRAO, que exigiu hemodiálise nas primeiras 24 horas. Quarenta e oito horas depois, apresenta escarro hemoptóico, seguido por dois episódios de convulsão tônico-clônica generalizada.
os dados laboratoriais na admissão mostraram: Hto, 25,5%,Hb, 8,9 g/l, leucócitos, 16.700 / mm3, plaquetas, 344.,000/mm3, VSG, 96 mm/h, creatinina, 11, 8 mg/dl, BUN, 90 mg/dl, glicose, 97 mg/dl, proteínas totais, 5, 3 g/dl, albumina, 4, 5 g/dl, cálcio, 8, 2 mg/dl, sódio, 134 mEq/L, potássio, 5, 2 mEq/L. Proteinograma, imunoglobulinas e cadeias leves kappa / lambda normais. A sorologia de vírus hepatotrópicos, HIV, bem como testes de função hepática não revelaram alterações. As determinações tóxicas no sangue e na urina, incluindo os metabolitos de cocaína, foram negativas., O estudo imunológico, consistente nas determinações de ANA, ANCA, AC antifosfolípidos, AC anticardiolipina, bem como os níveis de complemento, foram negativos. No entanto, os Ac anti-MBG foram positivos (72,5 ug/ml, intervalo normal <10 u). A análise de urina (24 h) mostrou uma proteinúria de 850 mg.observou-se hematúria intensa no sedimentourinário. Na radiografia de tórax observou-se um infiltrado alvéolo-intersticial bilateral indicativo de hemorragia alveolar., Na ecografia renal foram observados rins de tamanho normal, com aumento da ecogenicidade cortical. O eletroencefalograma, a ressonância magnética nuclear (RMN) cerebral e a angio-RMN cerebral foram normais.
quatro dias após a admissão foi realizada uma biópsia renal percutânea, na qual se observou glomerulonefrite extracapilar (100% de semilunas), com colapso do emaranhado glomerular, focos de necrose fibrinóide, moderado infiltrado inflamatório e incipiente fibrose intersticial e atrofia tubular (figura 1)., A imunofluorescência evidenciou depósitos lineares de imunoglobulina G (IgG) em torno da membrana basal glomerular.
Figura 1. Glomerulonefrite extracapilar (setas vermelhas)
com focos de necrose fibrinóide
o paciente foi diagnosticado de SGP associado com provável vasculite do SNC Anca negativo. Na admissão, o paciente foi tratado com 3 bolus de 500 mg de metilprednisolona por 3 dias consecutivos. Posteriormente, a ciclofosfamida oral foi associada a doses de 1, 5 mg/kg/dia e 15 sessões de plasmaferese., Além disso, recebeu tratamento com ácido valpróico. Os sintomas respiratórios e neurológicos desapareceram com o tratamento pautado, mas infelizmente a função renal não se recuperou, permanecendo em programa de hemodiálise à alta.
aos 25 dias de sua internação, o paciente foi dispensado, com títulos de Ac anti-MBG negativos, o que permitiu reduzir lentamente a imunossupressão, sem apresentar dados de recaída., A ciclofosfamida foi suspensa aos 3 meses da internação, permanecendo o paciente com doses baixas de esteróides (2,5 mg/dia) e em programa de hemodiálise (figura 2).
Figura 2., Evolução dos títulos de anticorpos anti-MBG e de
função renal após o início do tratamento com esteróides,
ciclofosfamida oral e plasmaferese
evolução posterior
Seis meses após a alta, após abandonar o tratamento hipotensor, o paciente reentrada por uma urgência hipertensiva (pressão arterial de 220/120 mmHg e hematoma intraparenquimatoso temporal direito que necessitou drenagem cirúrgica)., Nesse momento, as determinações seriadas de Ac anti-MBG foram negativas e, apesar da gravidade das lesões, o paciente não apresentou déficit neurológico à alta.
vinte meses depois, recebeu um transplante renal de dador cadáver, além de tratamento imunossupressor com tacrolimus, micofenolato de mofetil e prednisona. A evolução do enxerto foi satisfatória e não apresentou recorrência da doença (Tabela 1).
Tabela 1., Dados evolutivos desde o início do SGP até o transplante renal 
discussão
O SGP é um raro distúrbio imunológico caracterizado pela tríade de GNRP, presença de AC circulantes anti-MBG e hemorragia pulmonar., Embora fatores genéticos tenham sido associados ao aumento da suscetibilidade ao desenvolvimento desta síndrome, outros fatores como a exposição ambiental (infecções virais, exposição a hidrocarbonetos voláteis e fumaça do tabaco) podem desencadear a doença em indivíduos predispostos, particularmente naqueles com lesões pulmonares fundamentais5. Além disso, o uso de cocaína também tem sido associado à doença anti-MBG6 da Ac., Nosso paciente tinha o antecedente de ser fumante, bem como o consumo prévio de cocaína, fatores que puderam influenciar o gatilho da doença.
entre 10 e 30% dos casos, a doença Anti-MBG da Ac está associada à ANCA e a maioria dos pacientes possui baixos títulos de Ac anti-mieloperoxidase (MPO). Este subgrupo de pacientes provavelmente apresenta uma variante de vasculite associada7., No entanto, embora não tenha sido esclarecido Qual é a causa exata do desenvolvimento de ANCA na doença de AC anti-MBG, alguns autores sugeriram que um mecanismo de ativação policlonal poderia ser responsável8.
o SGP é caracterizado pela presença de autoanticorpos contra a epítope da cadeia alfa 3 do colágeno tipo 4 (alfa-3 NCI), denominado antígeno Goodpasture9., Embora este antígeno possua ampla distribuição, Expressa-se fundamentalmente na membrana basal glomerular e alveolar, sendo menos frequente na membrana basal tubular, cóclea, retina e plexo coróide.
o envolvimento cerebral no SGP é extremamente raro na ausência de ANCA e apenas 4 casos foram descritos na bibliografia médica1-4. Todos os casos notificados tiveram crises convulsivas recorrentes relacionadas com vasculite cerebral com ou sem hemoptise. Rydel, et al.,1 descreveram o primeiro caso de vasculite cerebral Anca negativa associado com SGP, demonstrando infiltrados vasculíticos na biópsia meníngea. Embora a biópsia cerebral e meníngea constitua o padrão ouro (gold standard) para o diagnóstico de vasculite cerebral, atualmente sua realização pode ser limitada apenas a pacientes com diagnósticos duvidosos devido à natureza agressiva do procedimento., Além disso, na maioria dos casos descritos de SGP com envolvimento cerebral, o diagnóstico de vasculite cerebral Anca negativa associado a SGP foi realizado com base no quadro clínico e nos achados dos testes de imagem2-4. Nosso paciente começou com uma GNRP com necessidade de diálise desde o início, seguida de hemorragia pulmonar e de dois episódios de convulsão tônico-clônica generalizada, coincidindo com títulos elevados de Ac anti-MBG., As determinações repetidas de ANCA foram negativas e outras possíveis causas desencadeantes das crises convulsivas como distúrbios metabólicos, crise hipertensiva, privação de drogas, etc., foram excluídas. Embora a RMN cerebral tenha sido normal em nosso paciente, não podemos excluir que lesões vasculíticas de pequeno vaso possam ter contribuído para o envolvimento cerebral em nosso doente. De fato, até 35% dos casos de pacientes com vasculite cerebral, a RMN cerebral é negativa10., A angiografia cerebral não foi realizada porque os sintomas neurológicos desapareceram com o tratamento descrito anteriormente. Foi também observada uma melhoria dos sintomas respiratórios, embora a função renal não tenha sido recuperada. Levy, et al. descreveram que a insuficiência renal avançada estimada pela creatinina plasmática (>5,7 mg/dl) ou a necessidade de diálise no início do quadro, bem como uma porcentagem de semilunas maior que 50% encontrada na biópsia renal, são fatores de mau prognóstico para a recuperação da função renal11.,
nesta doença é possível realizar um transplante renal, embora exista o risco de recidiva da mesma, pelo que se sugeriu um tempo de espera de, pelo menos, 6 meses e realizá-lo quando os títulos de Ac anti-MBG sejam indetectáveis. Esta é uma estratégia promissora na maioria dos casos, como ocorreu em nosso paciente, que recebeu um transplante renal de cadáver 20 meses mais tarde, apresentando uma boa evolução clínica posterior e sem dados de recidiva da doença.,
finalmente, concluímos que o SGP com envolvimento neurológico é extremamente raro, especialmente com ANCA negativo. Os achados de uma RMN cerebral normal, não excluem uma vasculite Cerebral de pequeno vaso, pelo que a SGP requer diagnóstico e tratamento agressivo e precoce, a fim de melhorar seu prognóstico.
agradecimento
os autores agradecem ao Dr. Eduardo saido seu assessoramento como patologista renal e como revisor do manuscrito.
referências bibliográficas
4. Kim JL, Ahn KJ, Jung JI, Jung SL, Kim BS, Hahn ST., Imaging Findings of Central Nervous System Vasculitis Associated with Goodpasture’s Syndrome: a Case Report. Korean J Radiol 2007; 8: 545-57. 5. Salama AD, Levy JB, Lighstone l, Pusey CD. Doença de Goodpasture. Lancet 2001; 358 (9285):917-20. 7. Kalluri R, Meyers KM, Mogyorosi a, MADAIO MP, Neilson EG. Síndrome de Goodpasture envolvendo sobreposição com Granulomatose de Wegener e doença da membrana basal anti-glomerular. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 1795-800. 8. Bosch X, Mirapeix E, Font J, Borrellas X, Rodríguez R, López-Soto A, et al., Implicação prognóstica de auto-anticorpos citoplásmicos anti-neutrófilos com especificidade de mieloperoxidase na doença da membrana basal anti-glomerular. Clin Nephrol 1991; 36: 107-13. 11. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Resultado a longo prazo da doença anti-glomerular de anticorpos da membrana basal tratados com permuta plasmática e imunossupressão. Ann Intern Med 2001; 134: 1033-42.