ORIGINELE ARTIKEL
vijf-en-Twintig milligram van clomifeen citraat presenteert positief effect op de behandeling van een tekort aan testosteron bij mannen – een prospectieve studie
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brazilië
Correspondentie naar
ABSTRACTE
INLEIDING: Mannelijk testosteron deficiëntie is geassocieerd met een slechte seksuele functie en kwaliteit van leven (QoL)., Het doel van deze studie was om te bepalen of een dagelijkse dosis van 25 mg clomifeencitraat (CC) effectief is in het stimuleren van de endogene testosteron productie route en om de toepasbaarheid van dit medicijn als therapeutische optie voor symptomatisch hypogonadisme aan te pakken.materialen en methoden: dit was een prospectieve studie. Mannen met een laag seksueel verlangen en testosteronniveaus (T) onder 400 ng/dL werden geselecteerd om CC te krijgen. Er werden bloedmonsters genomen om de uitgangswaarden van serum T, estradiol, LH, lipidenprofiel en nuchtere plasmaglucose te bepalen., Elke patiënt werd gedurende ten minste 3 maanden behandeld met een dagelijkse dosis van 25 mg CC. De patiënten werd gevraagd of zij bijwerkingen ondervonden in verband met het gebruik van CC en of zij enige verbetering in hun seksuele profiel ondervonden. De in paren gerangschikte steekproeven T-test werd gebruikt om reacties op therapie te analyseren.
resultaten: onze cohort bestond uit 125 mannen met hypogonadisme en een laag libido. De gemiddelde leeftijd was 62 jaar (±11,1 jaar). De T-waarden in Serum varieerden van 309 ng/dL (gemiddelde uitgangswaarde) tot 642 ng/dL (gemiddelde waarde 3 maanden na aanvang van CC) (p < 0,001)., Serumcholesterolwaarden varieerden van 197 tot 186 mg / dL (p = 0,003). Er waren geen statistisch significante verschillen bij het vergelijken van voor en na de behandeling HDL-Cholesterol, triglyceriden, nuchtere plasmaglucose en prolactine. Alle mannen meldden verbeteringen in de Qol-scores na de behandeling. Er werden geen ernstige bijwerkingen geregistreerd.conclusies: CC was effectief in het stimuleren van de endogene productie van testosteron. Na drie maanden behandeling werd een lager totaal cholesterolgehalte vastgesteld., Dit medicijn moet worden beschouwd als een therapeutische optie voor sommige patiënten met symptomatische mannelijke testosterondeficiëntie.
trefwoorden: hypogonadisme; clomifeen; behandelingsresultaat
inleiding
testosterondeficiëntie bij mannen is een syndroom geassocieerd met hormonale profielveranderingen die een negatieve invloed hebben op het libido, de seksuele functie, de stemming, het gedrag, de magere lichaamsmassa en de botdichtheid (1)., Eigenlijk is testosteron tekort betrokken bij afname van de kwaliteit van de erecties, verlies van libido, osteoporose, gewichtstoename, spierzwakte, verminderde magere lichaamsmassa, diabetes mellitus en cognitieve veranderingen (2). De afname van serumtestosteron (T) kan te wijten zijn aan primaire testiculaire insufficiëntie (3) en/of disfunctie van de hypothalamus-hypofyse as (4). Deze tekortkoming in het verouderen mannetjes wordt geassocieerd met verhoogd lichaamsgewicht, vetweefsel, en oestrogenen, toe te schrijven aan perifere omzetting van T aan estradiol (5)., Het negatieve feedback mechanisme van bovenmatige estradiol resulteert in een paradoxaal lage LH (luteinizing hormoon) secretie van de hypofyse ondanks een fysiologisch laag T niveau (1).
momenteel is de meest voorkomende behandeling van symptomatische mannelijke testosterondeficiëntie T-therapie met verschillende transdermale, orale en injecteerbare toedieningsmethoden. Het belangrijkste doel van de T-vervanging is om een normaal bereik in t-serumspiegels te bereiken en het positieve effect over de klachten te krijgen., Echter, deze behandeling kan worden geassocieerd met huidirritatie, gynaecomastie, tepel gevoeligheid, testiculaire atrofie en afname van sperma tellingen (5). T vervanging veroorzaakt onderdrukking van de hypothalamus–hypofyse–gonadale as via een negatieve feedback mechanisme (1,6). Lage niveaus van gonadotropin vrijgevend hormoon (GnRH), op zijn beurt, verdere daling productie van luteïniserend hormoon (LH) en follikel bevorderend hormoon (FSH) door de slijmachtige klier. De lage LH niveaus vertalen zich naar lage T productie door de Leydig cellen in de testes., De vermindering van FSH kan resulteren in onderdrukking van de spermatogenese (1).
fysiologische remming van de hypofyse gonadotropine secretie bij mannen door T wordt voornamelijk gemedieerd door aromatisatie tot oestrogeen, wat de hypothalamische secretie van GnRH remt. Het Clomiphene-Citraat is een zwakke antagonist van de oestrogeenreceptor en Zo kan als een selectieve modulator van de oestrogeenreceptor worden beschouwd., Het concurreert met estradiol voor de oestrogeenreceptoren op het niveau van de hypothalamus en blokkeert het normale negatieve terugkoppelmechanisme van het doorgeven van estradiol op de hypothalamus, waardoor oestrogeen de productie van GnRH beperkt. De verhoging van GnRH niveau dan bevordert de slijmachtige klier om meer FSH en LH vrij te geven, resulterend in een verhoging van sperma en T productie door de testikels (7-9).
een beperkt aantal publicaties heeft de werkzaamheid van CC aangetoond bij de behandeling van zowel mannelijke hypogonadisme als mannelijke onvruchtbaarheid (1,10,11)., Hoewel de biochemische respons van patiënten met mannelijk hypogonadisme op CC is gemeld, zijn er zeer weinig gegevens over de subjectieve uitkomsten van mannen behandeld met CC voor hypogonadisme (4).
Het doel van deze studie was te bepalen of een dagelijkse dosis van 25 milligram clomifeencitraat effectief is bij het stimuleren van deze endogene t-productieweg (door verhoging van de serum-t-spiegels) en bij het verbeteren van symptomen van hypogonadisme (subjectieve respons).,
materiaal en methoden
onze cohort bestond uit mannen met een laag seksueel verlangen, lage normale t (gedefinieerd als serum totaal T tussen 300 en 400 ng/dL) of onder normale t (gedefinieerd als serum totaal t < 300 ng / dL) en normale LH-spiegels. De totale T-serumspiegels werden gemeten in ochtendbloedmonsters met behulp van een geautomatiseerde chemiluminescentie-immunoassay kit (Centaur®, Siemens). Als de patiënt klaagde over afname van libido en lage testosteronniveaus presenteerde, herhaalde hij T, LH, lipidenprofiel, nuchtere glucose en prolactine., Mannen met boven normale LH-waarden, wat wijst op primaire testiculaire insufficiëntie, kregen geen CC behandeling aangeboden. Mannen met abnormale PSA-spiegels (PSA ≥ 2,5 ng/mL bij mannen ≤ 55 jaar of PSA ≥ 4 ng/mL bij mannen > 55 jaar) werden ook uitgesloten. Andere uitsluitingscriteria waren eerdere trombo-embolische voorvallen, klinische verdenking van borstneoplasie en/of het onvermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven. De beslissing om de patiënten met CC te behandelen werd overgelaten aan het oordeel van de uroloog en de keuze van de patiënt na het bespreken van behandelingsopties., Abnormale fysieke bevindingen werden gemeld.
elke patiënt werd behandeld met een dagelijkse dosis van 25 mg clomifeencitraat en prospectief gevolgd. Bij elke evaluatie (elke 3 maanden) moesten ze een globale Evaluatievraag over de behandeling beantwoorden (heeft deze behandeling uw symptomen verbeterd op basis van seksuele klachten? – libido en erecties). Alle patiënten waren op de medicatie voor ten minste 3 maanden. Onze gemiddelde follow-up was 6 maanden. Als de patiënt op dat moment enige t-verbetering had, bleven ze voor onbepaalde tijd onder behandeling, maar als er geen reactie was, stopten ze het medicijn., Daarna werden elke 3 maanden dezelfde labmetingen uitgevoerd.
statistische analyse werd uitgevoerd met SPSS® met P-waarden < 0,05 als statistisch significant beschouwd. Ook werden gemiddelde en standaardafwijking van de bestudeerde variabelen gerapporteerd. De T-test van de Student werd gebruikt om de middelen voor en na de behandeling van serum T te vergelijken met andere variabelen. Patiënten werden gestratificeerd op basis van hun leeftijd om de behandelingsresultaten te analyseren. Variantieanalyse (ANOVA) werd gebruikt om meer dan twee gemiddelden tegelijk te vergelijken., Chi square test werd gebruikt om subjectieve uitkomsten te analyseren (globale Beoordelingsvraag: ja of nee) volgens de leeftijd van de patiënt.
ethische goedkeuring voor de studie werd verkregen in overeenstemming met onze lokale institutionele vereisten, en schriftelijke geà nformeerde toestemming werd verkregen van alle proefpersonen.
de belangrijkste uitkomstmaat in dit artikel is de verandering in t-niveau na toediening van clomifeencitraat aan hypogonadale mannen., In deze studie wordt de biochemische werkzaamheid gedefinieerd als een verhoging van de serum-T tot het midden – normale bereik (boven 500 ng/dL; normaal bereik 206 ng/dL – 1200 ng/dL, chemiluminescentie-immunoassay-Centaur®, Siemens).
resultaten
ons cohort bestond uit 125 mannen met hypogonadisme met een lage normale of onder normale T en een lage of normale LH geassocieerd met een klacht van verlies of afname van het libido. Patiënten werden prospectief geïncludeerd van januari 2008 tot December 2009. De gemiddelde leeftijd was 62 jaar (±11,2 jaar). De serum-T-spiegels varieerden van 310,27 ± 95,96 ng / dL (baseline) tot 669,03 ± 239.,Ng/dL (3 maanden na aanvang van CC) (p < 0,001) (figuur-1). De gemiddelde serumcholesterolspiegels varieerden van 197,50 ± 39,03 mg/dL (uitgangswaarde) tot 187,35 ± 37,48 mg / dL (3 maanden na aanvang van CC) (p = 0,001). Er waren geen statistisch significante verschillen bij het vergelijken van voor en na de behandeling HDL-Cholesterol, triglyceriden, nuchtere plasmaglucose en prolactine (Tabel-1).,
achtenzestig procent van de patiënten (n = 85) had een positief antwoord op de Globale Beoordelingsvraag (verbeterde deze behandeling uw symptomen op basis van seksuele klachten?). De gemiddelde verhogingen in serum-T waren hoger bij patiënten die een positief antwoord hadden op de Globale Beoordelingsvraag.
objectieve en subjectieve reacties waren voornamelijk afhankelijk van de leeftijd van de patiënt. Hoe jonger de patiënt was, des te groter was de toename in serum T (Tabel-2) en de kans op een positieve QoL score. De gemiddelde verhogingen in serum T waren 465,4 ng/dL, 351,9 ng/dL en 288.,Ng / dL voor patiënten van respectievelijk 30 tot 50 jaar (N = 22), 51 tot 70 jaar (N = 77) en ≥ 71 jaar (N = 26). De gemiddelde toename in serum T van jongere patiënten (30 tot 50 jaar)was statistisch hoger dan de gemiddelde toename van oudere patiënten (bijv. 51 tot 70 jaar, p = 0,04; ≥ 71 jaar, p = 0,006) (Figuur-2).
tijdens de onderzoeksperiode werden geen ernstige bijwerkingen geregistreerd. Zes patiënten (5%) klaagden over gevoeligheid van de tepel. Deze klacht hield aan over de hele behandeling van sommige patiënten en voor anderen verdween spontaan.,
discussie
de wereldbevolking neemt toe en wordt ouder. Tegenwoordig zijn er geen twijfels meer dat oude mannen een daling van hun serumspiegels van testosteron hebben. Hypogonadisme in het verouderen van mannetjes resulteert in een gestage daling van testosteronniveaus aan een tarief van 1% per jaar na Leeftijd 40 jaar (12). Er is een omgekeerd verband tussen de lage serumtestosteronspiegels en de aanwezigheid van seksuele klachten. Het is belangrijk om te benadrukken dat de diagnose van hypogonadisme afhankelijk is van de laboratoriumgegevens (subnormaal of Laag Normaal testosteron) en de klinische symptomen (13).,we geloven eigenlijk dat meer dan 20% van de patiënten ouder dan 60 jaar tekenen en symptomen van hypogonadisme vertonen. Wu et al. onlangs vond 17% symptomatisch hypogonadisme (totaal testosteron minder dan 320 ng/dL) in een populatie van 3369 mannen tussen de leeftijd van 40 en 79 jaar (14). Deze hypogonadische patiënten hebben klachten over stemming, geheugen, verminderde fysieke activiteiten, zwakte, verminderd libido en erectiestoornissen (15,16).
testosterontherapie is geïndiceerd voor de behandeling van verlies van libido en erectiestoornissen bij hypogonadale mannen., Het doel van testosterontherapie is om fysiologische niveaus van dit hormoon te handhaven. Een ruwe kwantisatie van de minimale hoeveelheid totaal testosteron die nodig is voor nachtelijke erecties gaf aan dat 200 ng/dL totaal testosteron voldoende was voor maximale respons (17). De ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) suggereert dat waarden van totale T onder 200 ng/dL hypogonadisme vertegenwoordigen en moeten worden behandeld (15) en mannen met T-niveau tussen 200 ng/dL en 400 ng/dL kunnen een therapeutische studie van t-supplement ervaren., Ondanks het feit dat t therapie niet de normale circadiaanse hormoonsecretie nabootst, is het over het algemeen succesvol.
Clomifeencitraat (CC) is een oraal toegediend, niet-steroïdale ovulatoire drug die typisch wordt gebruikt in vrouwelijke onvruchtbaarheid management. Dit medicijn heeft oestrogene en antiestrogene eigenschappen en verhoogt de steroidogenese (18). Van CC is aangetoond dat het de T-niveaus verhoogt bij zowel normale als impotente hypogonadale mannen die waarschijnlijk het primaat van oestrogeen Boven T weerspiegelen in de feedbackregulatie van de mannelijke gonadale functie., In een kleine, dubbelblinde, placebogecontroleerde, crossover studie van clomifeen tegen placebo bij impotente mannen met secundair hypogonadisme, Guay et al. waargenomen een significante stijging van T met clomifeen (19). Tenover et al. ook werd bij een groep van tien mannen met chronische CC (6) een verbetering van de serumspiegels van T vastgesteld. Het beroep van CC bij de behandeling van functioneel hypogonadotroop hypogonadisme bij mannen ligt in het herstel van fysiologische hypothalamus-hypofyse-gonadale feedbackregeling en functie (20). Guay et al., had goede resultaten over libido en erecties wanneer hun 173 patiënten 50mg 3 keer per week gebruikt. Vijfenzeventig procent had verbetering in erectiele functie en 39% keerde terug naar normale seksuele functie (21). Niettemin kan het corrigeren van het testosterontekort andere gunstige effecten hebben. Deze kunnen toenemende energie en welzijn omvatten, evenals preventie van bloedarmoede of botverlies, afhankelijk van de ernst van het hypogonadisme., Als patiënten hun testosteronspiegels na stopzetting van clomifeen niet binnen het normale bereik kunnen houden, moet permanente testosteronvervanging met intramusculaire injectie, pleisters of gels voor transdermaal gebruik worden overwogen (21).
in ons onderzoek gebruikten we een lage orale dagelijkse dosis clomifeencitraat (25 mg) bij 125 mannen met een gemiddelde leeftijd van 62 jaar. Alle patiënten hadden lage normale of onder normale T-niveaus en allen klaagden over vermindering of verlies van libido. Ze werden ingeschreven en prospectief gevolgd. De T-spiegels na behandeling namen toe met gemiddeld 115%., Zowel objectieve als subjectieve reacties waren indrukwekkender bij jongere patiënten. Gezien het feit dat clomifeen werkt op de centrale as, uiteindelijk het stimuleren van de productie van testosteron door de testikels, kunnen jonge mannen meer dan ouderen worden geprofiteerd, theoretisch door het hebben van een grote testiculaire cellen reserve.
in deze studie hebben we geen gevalideerde Qol-vragenlijst gebruikt. Dit is een beperking. De Globale beoordelingsvraag kan echter enige informatie geven over de subjectieve respons op de behandeling. Bovendien was Onze gemiddelde follow-up slechts 6 maanden (korte termijn follow-up)., Verdere studies zijn nodig om resultaten op lange termijn met betrekking tot het gebruik van clomiphene-Citraat op de behandeling van mannelijke testosterondeficiëntie te beoordelen.
conclusies
onze gegevens toonden aan dat een dagelijkse dosis van 25 mg clomifeencitraat effectief was in het stimuleren van endogene t-productie in een korte follow-up. Aan de andere kant werden lagere niveaus van totaal cholesterol geverifieerd na 3 maanden behandeling. Zowel objectieve als subjectieve reacties op CC waren voornamelijk afhankelijk van de leeftijd van de patiënt: hoe jonger de patiënt was, hoe groter de toename in serum T en de kans op een positieve QoL score., Tijdens de onderzoeksperiode werden geen ernstige bijwerkingen geregistreerd. Dit medicijn moet worden beschouwd als een therapeutische optie voor patiënten met symptomatische mannelijke testosterondeficiëntie.
belangenconflict
geen aangegeven.
2. Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O ‘ Donnell AB, McKinlay JB: The relationship between libido and testosteron levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2509-13.
3. Neaves WB, Johnson L, Porter JC, Parker CR Jr, Petty CS: Leydig cell numbers, daily sperm production, and serum gonadotropin levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab., 1984; 59: 756-63.
4. Taylor F, Levine L: Clomiphene-citraat en de vervangingstherapie van het testosterongel voor mannelijke hypogonadism: doeltreffendheid en behandelingskosten. J Sex Med. 2010; 7 (1 Pt 1): 269-76.
6. Morales a, Heaton JP, Carson CC 3rd: Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol. 2000; 163: 705-12.
7. Ioannidou-Kadis S, Wright PJ, Neely RD, Quinton R: Complete reversal of adult-onset isolated hypogonadotropic hypogonadism with clomifene citraat. Fertil Steril. 2006; 86: 1513.e5-9.
8. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe l Jr.,: A pharmacological review of selective oestrogeenreceptor modulators. Hum Reprod Update. 2000; 6: 212-24.
9. Tenover JS, Bremner WJ: de gevolgen van het normale verouderen op de reactie van de slijmachtige-gonadale as aan chronisch Clomiphene beleid bij mensen. J Androl. 1991; 12: 258-63.
11. Whitten SJ, Nangia AK, Kolettis PN: bepaalde patiënten met hypogonadotroop hypogonadisme kunnen reageren op behandeling met clomifeencitraat. Fertil Steril. 2006; 86: 1664-8.
12., Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR; Baltimore Longitudinal Study of Aging: Longitudinal effects of aging on serum total and free testosteron levels in healthy men. Baltimore Longitudinale Studie van veroudering. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31.
13. Black AM, Day AG, Morales A: the reliability of clinical and biochemical assessment in symptomatic late-onset hypogonadism: can a case be made for a 3-month therapeutic trial? BJU Int. 2004; 94: 1066-70.
16. Bhasin s, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, et al.,: Testosteron therapie bij volwassen mannen met androgeen deficiëntie syndromen: een endocriene samenleving klinische praktijk richtlijn. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1995-2010. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2688.
18. Tan RS, Vasudevan D: Gebruik van Clomiphene-citraat om voortijdige andropauze secundair aan steroid misbruik om te keren. Fertil Steril. 2003; 79: 203-5.
19. Guay AT, Bansal S, Heatley GJ: Effect van het verhogen van endogene testosteron niveaus in impotente mannen met secundair hypogonadisme: dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie met clomifeencitraat. J Clin Endocrinol Metab., 1995; 80: 3546-52.
20. Burge MR, Lanzi RA, Skarda ST, Eaton RP: het idiopathische hypogonadotropic hypogonadism in een mannelijke agent wordt omgekeerd door Clomiphene-Citraat. Fertil Steril. 1997; 67: 783-5.
21. Guay AT, Jacobson J, Perez JB, Hodge MB, Velasquez E: Clomiphene verhoogt de vrije testosteronspiegels bij mannen met zowel secundair hypogonadisme als erectiestoornissen: wie wel en niet profiteren? Int J Impot Res. 2003; 15: 156-65.