klinische farmacologie
werkingsmechanisme
wanneer Urocit® -K oraal wordt toegediend, geeft het metabolisme van geabsorbeerd citraat een alkalische belasting. De geïnduceerde alkalische belasting verhoogt op zijn beurt de pH van de urine en verhoogt het urinaire citraat door de citrateclearance te verhogen zonder meetbaar ultrafilterable serumcitraat te veranderen., Aldus, lijkt de therapie Urocit® – K urinair citraat hoofdzakelijk te verhogen door de nierbehandeling van citraat te wijzigen, eerder dan door de gefilterde lading van citraat te verhogen. De verhoogde gefilterde belasting van citraat kan één of andere rol spelen, nochtans, aangezien kleine vergelijkingen van mondeling citraat en mondeling bicarbonaat, citraat een groter effect op urinecitraat hadden.
naast het verhogen van de pH van de urine en het Citraat, verhoogt Urocit® -K het urinaire kalium met ongeveer de hoeveelheid die het geneesmiddel bevat. Bij sommige patiënten veroorzaakt Urocit® -K een tijdelijke verlaging van het urinaire calcium.,
de veranderingen die door Urocit® -K worden veroorzaakt, produceren urine die minder bevorderlijk is voor de kristallisatie van steenvormersalten (calciumoxalaat, calciumfosfaat en urinezuur). Verhoogd citraat in de urine, doorcomplexing met calcium, vermindert de calciumionactiviteit en dus de verzadiging van calciumoxalaat.Citraat remt ook de spontane nucleatie van calciumoxalaat en calciumfosfaat (brushiet).
De verhoging van de pH in de urine vermindert ook de calciumionactiviteit door de calciumcomplexatie tot aan elkaar gelieerde anionen te verhogen., De stijging van urinaire pH verhoogt ook de ionisatie van urinezuur aan het meer oplosbare ion.
Urocit® – K therapie verandert de urineverzadiging van calciumfosfaat niet, aangezien het effect van verhoogde citratencomplexatie van calcium wordt tegengegaan door de toename van pH-afhankelijke dissociatie van fosfaat. Calciumfosfaat stenen zijn stabieler in alkalische urine.
bij een normale nierfunctie begint de stijging van urinecitraat na een enkele dosis met het eerste uur en duurt deze 12 uur., Met veelvoudige dosissen bereikt de stijging van citraatuitscheiding zijn piek door de derde dag en omzeilt de normaal brede circadiane schommeling in urinair citraat, waarbij urinarycitraat op een hoger, meer constant niveau gedurende de dag wordt gehandhaafd. Wanneer de behandeling wordt gestaakt, begint het urinaircitraat op de eerste dag af te nemen in de richting van het niveau voor de behandeling.
de toename van de citraatexcretie is direct afhankelijk van de dosering Urocit® -K. Na langdurige behandeling verhoogt Urocit®-K in een dosering van 60 mEq/dag het urinecitraat met ongeveer 400 mg / dag en verhoogt de pH van de urine met ongeveer 0.,7 eenheden.
bij patiënten met ernstige renale tubulaire acidose of chronisch diarree syndroom waarbij urinecitraat misschien erg laag is (<100 mg / dag), kan Urocit® -K relatief ineffectief zijn in het verhogen van urinecitraat. Daarom kan een hogere dosis Urocit® -K nodig zijn om een bevredigende reactie op citraturische stoffen te verkrijgen. Bij patiënten met renale tubulaire acidose bij wie de pH van de urine hoog kan zijn, produceert Urocit® -K een relatief kleine stijging van de pH van de urine.,
klinische Studies
De pivotal Urocit® -K onderzoeken waren niet-gerandomiseerd en niet-placebogecontroleerd, waarbij dietarymanagement toevallig veranderd kan zijn door farmacologische behandeling. Daarom kunnen de resultaten zoals beschreven in de volgende secties de effectiviteit van het product overschatten.,
renale tubulaire acidose (RTA) met calciumstenen
het effect van orale kaliumcitraattherapie werd onderzocht in een niet-gerandomiseerde, niet-placebogecontroleerde klinische studie van vijf mannen en vier vrouwen met calciumoxalaat / calciumfosfaat nefrolithiase en gedocumenteerd incomplete distale renale tubulaire acidose. Het belangrijkste inclusiecriterium was een geschiedenis van steen passage of chirurgische verwijdering van stenen gedurende de 3 jaar voorafgaand aan de initiatie van kaliumcitraattherapie. Alle patiënten begonnen een alkalibehandeling met 60-80 meq kaliumcitraat per dag in 3 of 4 verdeelde doses., Gedurende de behandeling kregen patiënten de instructie om een natriumbeperkt dieet te volgen (100 mEq/dag)en om de inname van oxalaat te verminderen (beperkte inname van noten, donker ruwvoer, chocolade en thee). Bij patiënten met hypercalciurie werd een matige calciumbeperking (400-800 mg/dag) opgelegd.
röntgenfoto ‘ s van de urinewegen, beschikbaar bij alle patiënten, werden onderzocht om de aanwezigheid van preëxisterende Stenen, het verschijnen van nieuwe stenen of verandering in het aantal stenen te bepalen.
Kaliumcitraattherapie werd geassocieerd met remming van de vorming van nieuwe steen bij patiënten met distaltubulaire acidose., Drie van de negen patiënten bleven stenen passeren tijdens de on-treatment fase.
hoewel het waarschijnlijk is dat deze patiënten reeds bestaande stenen passeerden tijdens de therapie, is de meest conservativeconsumptie dat de gepasseerde stenen pas werden gevormd. Op basis van deze aanname bedroeg het percentage steenpassagiers 67%. Alle patiënten hadden een verminderde steenvormingssnelheid. In de eerste twee jaar van de behandeling werd de steenvormingssnelheid tijdens de behandeling verlaagd van 13±27 tot 1±2 per jaar.,
Hypocitratuur calciumoxalaat nefrolithiase van elke etiologie
negenentachtig patiënten met hypocitratuur calcium nefrolithiase of urinezuur lithiase met of zonder calcium nefrolithiase namen deel aan dit niet-gerandomiseerde, niet-placebogecontroleerde klinische onderzoek., Vier groepen patiënten werden behandeld met kaliumcitraat: groep 1 bestond uit 19 patiënten, 10 met renale tubulaire acidose en 9 met chronisch diarree syndroom, groep 2 bestond uit 37 patiënten, 5 met alleen urinezuur stenen, 6 met urinezuur lithiasis en calcium Stenen, 3 met type 1 absorptieve hypercalciurie, 9 met type 2 absorptieve hypercalciurie en 14 met hypocitraturie., Groep 3 omvatte 15 patiënten met een voorgeschiedenis van recidief bij andere therapie en groep 4 bestond uit 18 patiënten, 9 met type 1 absorptieve hypercalciurie en calciumstenen, 1 met type 2 absorptieve hypercalciurie en calciumstenen, 2 met hyperuricosurische calciumoxalaat nefrolithiase, 4 met uricacid lithiase vergezeld van calciumstenen en 2 met hypocitraturie en hyperurikemie begeleid door calciumstenen. De dosis kaliumcitraat varieerde van 30 tot 100 mEq per dag, en gewoonlijk was20 mEq 3 maal daags oraal toegediend., Patiënten werden gedurende de behandeling om de vier maanden poliklinisch gevolgd en werden gedurende een periode van 1 tot 4,33 jaar bestudeerd. Een drie jaar durende retrospectieve prestudyhistory voor steen passage of verwijdering werd verkregen en bevestigd door medische dossiers.
gelijktijdige behandeling (met thiazidediuretica of allopurinol) was toegestaan bij patiënten met hypercalciurie,hyperuricosurie of hyperurikemie. Groep 2 werd behandeld met alleen kaliumcitraat.,
in alle groepen werd een behandeling met kaliumcitraat in verband gebracht met een aanhoudende toename van de excretie van urinair Citraat van subnormale waarden naar normale waarden (400 tot 700 mg/dag), en een aanhoudende toename van de pH in de urine van 5,6-6,0 tot ongeveer 6,5. De steenvormingssnelheid was verminderd in alle groepen, zoals weergegeven in Tabel 1.
Tabel 1. Effect van Urocit® – K bij patiënten met Calciumoxalatenefrolithiase .,
Uricacid Lithiasis met of zonder calciumstenen
een langetermijn niet-gerandomiseerde, niet-placebogecontroleerde klinische studie met achttien volwassen patiënten met uricacid lithiasis nam deel aan de studie. Zes patiënten vormden alleen urinezuur stenen, en de overige 12 patiënten vormden gemengde stenen die zowel urinezuur en calciumzouten bevatten of vormden beide urinezuur stenen(zonder calciumzouten) en calcium stenen (zonder urinezuur) bij afzonderlijke gelegenheden.
Elf van de 18 patiënten kregen alleen kaliumcitraat., Zes van de 7 andere patiënten kregen ook allopurinol voor hyperurikemie met jichtartritis, symptomatische hyperurikemie of hyperuricosurie. Onepatient kreeg ook hydrochloorthiazide vanwege niet-geclassificeerde hypercalciurie. Het belangrijkste inclusiecriterium was een geschiedenis van stenen passage of chirurgische verwijdering van stenen gedurende de 3 jaar voorafgaand aan de initiatie van kaliumcitraat therapie. Alle patiënten kregen kaliumcitraat in een dosering van 30-80mEq/dag in drie-tot-vier verdeelde doses en werden gedurende maximaal 5 jaar elke vier maanden gevolgd.,
tijdens de behandeling met kaliumcitraat steeg de pH in de urine significant van een lage waarde van 5,3 ± 0,3 naar de normale limieten (6,2 tot 6,5). Urinecitraat dat laag was voor de behandeling steeg tot het hoge normaalbereik en er werd slechts één steen gevormd in de volledige groep van 18 patiënten.