US Pharm. 2017;42(1):41-44.ABSTRACT: trigeminusneuralgie (TGN) is een plotselinge, kortdurende, maar slopende neuropathische pijn die ontstaat door de compressie van de vijfde hersenzenuw, veroorzaakt door dagelijkse activiteiten zoals kauwen en spreken. Deze chronische voorwaarde komt het meest voor bij oudere wijfjes, die tot 27 per 100.000 individuen wereldwijd beà nvloeden., De eerstelijns farmacologische behandeling voor TGN is het anticonvulsivum carbamazepine, waarbij oxcarbazepine wordt gebruikt voor het soortgelijke mechanisme maar milder bijwerkingenprofiel. Tweedelijnsdrugtherapieën (baclofen, lamotrigine) worden beschouwd als nuttige toevoegingen, met minder goed bestudeerde medicijnen of chirurgie gereserveerd als standaardbehandeling alleen niet effectief is of niet wordt getolereerd door de patiënt.,
trigeminusneuralgie (TGN), of tic douloureux, is een snel begin van stekende, unilaterale gezichtspijn van seconden tot minuten, veroorzaakt door eenvoudige activiteiten zoals eten, tanden poetsen, praten of blootgesteld worden aan een uitbarsting van koude lucht. TGN wordt geschat op ongeveer 12,6 tot 27 per 100.000 individuen wereldwijd en komt het meest voor bij vrouwen ouder dan 50 jaar.3 in de Verenigde Staten is de prevalentie van TGN 15,5 gevallen per 100.000.,4
deze “bliksemschicht” van pijn komt van de vijfde hersenzenuw, die drie divisies heeft die sensatie geven aan verschillende gezichtsgebieden. De oogzenuw (V1) ondersteunt het gevoel aan de ogen en het voorhoofd, de maxillaire zenuw (V2) aan de wang en de bovenlip regio, terwijl de mandibulaire zenuw (V3) innervates de kaak gebied, die betrokken is bij bijten, kauwen, en slikken. TGN-pijn komt voort uit de onderkaak-en onderkaakafdelingen., TGN wordt geassocieerd met hogere percentages van depressie, omdat de kwaliteit van leven van de patiënt kan worden beïnvloed door chronische pijn, en antidepressiva kunnen noodzakelijk zijn.5
pathogenese en diagnose
de mechanismen die betrokken zijn bij TGN pathogenese zijn niet duidelijk begrepen. Men denkt dat vasculaire compressie, typisch veneuze of arteriële lussen bij de ingang van de trigeminale zenuw in de pons, resulteert in focale trigeminale zenuw demyelinisatie.,6-8 TGN is gecategoriseerd op drie manieren: idiopathische heeft geen duidelijke oorzaak, Klassieke wordt veroorzaakt door compressie van craniale zenuw V, en secundaire is een gevolg van een onderliggende ziekte, zoals een hersentumor of multiple sclerose.9 klinische bevindingen, geschiedenis, en een gedetailleerd onderzoek van het hoofd, nek, tanden, en kaak blijven de primaire methoden om andere oorzaken van neuropathische pijn uit te sluiten. Neuroimaging door een MRI wordt diagnostisch gebruikt wanneer zenuwcompressie wordt vermoed of als een operatie moet worden overwogen. Medicamenteuze therapie blijft de primaire behandeling voor TGN.,
eerstelijnsbehandeling
Carbamazepine: op basis van klinische studies is carbamazepine de goedgekeurde eerstelijnsbehandeling voor TGN; het is ook het enige door de FDA goedgekeurde geneesmiddel met een specifieke indicatie voor TGN.10-13 de gebruikelijke aanvangsdosis carbamazepine is 100 tot 200 mg tweemaal daags, oraal toegediend, die indien verdragen kan worden verhoogd tot een onderhoudsdosis van 600 tot 800 mg per dag in verdeelde doses. De maximale dosis mag niet hoger zijn dan 1.200 mg per dag., Deze langzame titraties in dosering verminderen effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals slaperigheid, duizeligheid, ataxie en nystagmus. Carbamazepine is een voltage-gated natriumkanaalblokker, die de voortplanting van het actiepotentieel, het mechanisme voor de behandeling van epilepsie, stopt. Remming van dit ‘repetitieve vuur’ maakt carbamazepine tot de geschikte primaire behandeling voor TGN. Carbamazepine is ook geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met bipolaire ziekte die niet in staat zijn om andere geneesmiddelen voor manie, zoals lithium of valproaat tolereren.,Carbamazepine kan de beenmergstatus veranderen, wat leidt tot een afname van het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes, een aandoening die bekend staat als aplastische anemie. Daarom moeten patiënten worden geadviseerd om de tekenen en symptomen van myelosuppressie te kennen, waarbij routinematige CBC ‘ s worden uitgevoerd gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, en de frequentie wordt bepaald door de resultaten.Carbamazepine stimuleert de afgifte van antidiuretisch hormoon (ADH), waardoor de reabsorptie van water en de kans op hyponatriëmie worden verbeterd, wat een negatieve invloed kan hebben bij oudere patiënten die voor TGN worden behandeld., Deze populatie kan ook veranderingen in botmineralisatie ervaren, aangezien een afname van vitamine D-spiegels is waargenomen bij chronische toediening van carbamazepine.
Carbamazepine is een bekende inductor van CYP450 3A4, waarbij significante geneesmiddelinteracties zijn gemeld, zoals een verminderde werkzaamheid van warfarine of orale anticonceptiva.Hogere serumcarbamazepine-spiegels resulteren als het geneesmiddel gelijktijdig wordt toegediend met CYP450-remmers, waaronder macrolide-antibiotica, valproaat, azool-antimycotica en grapefruitsap., Deze effecten samen kunnen een uitdaging vormen voor de arts die een oudere patiënt behandelt, waar de incidentie van TGN het hoogst is.Carbamazepine is gecontra-indiceerd bij personen uit Oost-en Zuidoost-Aziatische populaties die positief getest zijn op het HLA-B*15:02-allel.Deze personen lopen een verhoogd risico op de ontwikkeling van Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN). Hoewel deze reactie hoogst onwaarschijnlijk is, is deze fataal en dient carbamazepine onmiddellijk te worden gestaakt als huiduitslag wordt gemeld.,
Oxcarbazepine: Oxcarbazepine is het keto-analoog van carbamazepine, een prodrug die wordt omgezet in een actieve metaboliet, een 10-monohydroxyderivaat. Het medicijn wordt gestart als een orale dosis van 600 mg per dag en verhoogd met 300 mg tot een totale dagelijkse dosis van 1.200 tot 1.800 mg per dag. Het werkingsmechanisme is hetzelfde als carbamazepine, maar oxcarbazepine vermindert ook de activiteit van hoogspanningsgeactiveerde calciumkanalen., Oxcarbazepine heeft minder nadelige gevolgen en druginteractie dan carbamazepine, en het is een geschikt alternatief voor patiënten van gevorderde leeftijd met nier, lever, en hartdysfunctie. Aangezien oxcarbazepine een analoog is van carbamazepine, moet het ook worden vermeden bij patiënten die het genetische HLA-B*15:02-allel tot expressie brengen vanwege de zeldzame huidreactie.19,20
samengevat blijven carbamazepine en oxcarbazepine de gouden standaard voor de farmacotherapie van TGN. Anticonvulsiva dienen zorgvuldig te worden getitreerd, met frequente controle op bijwerkingen en geneesmiddelinteracties., Tabel 1 vat carbamazepine en oxcarbazepine samen als eerstelijnsbehandelingen voor TGN.
Tweedelijnstherapie
de volgende geneesmiddelen zijn voorbehouden aan patiënten die niet reageren op carbamazepine en oxcarbazepine, of die zich zorgen maken over bijwerkingen of geneesmiddelinteracties, aangezien ze als adjuvant voor TGN-behandeling worden beschouwd. Bovendien zijn er minder studies beschikbaar om hun werkzaamheid aan te tonen.,
Lamotrigine: Lamotrigine is een anticonvulsivum dat het snel vuren van neuronen onderdrukt en een spanning – en gebruikafhankelijke blokkade van natriumkanalen (Na+) veroorzaakt, waardoor de neuronale membranen worden gestabiliseerd. Er is ook een afname van de glutamaatafgifte, de prikkelende neurotransmitter. Voor TGN biedt lamotrigine een effectieve adjuvante therapie.Lamotrigine wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 25 mg gedurende de eerste 2 weken en vervolgens verhoogd tot 50 mg dagelijks gedurende week 3 en 4, totdat de totale dosis lamotrigine 400 mg per dag bereikt (in twee afzonderlijke doses)., Patiënten die gelijktijdig behandeld worden met inductoren van CYP3A4 dienen te worden gestart met lamotrigine in een dosis van 50 mg eenmaal daags, waarbij naar behoefte naar boven wordt getitreerd naar 100 mg eenmaal daags in week 3, 200 mg eenmaal daags in week 5, 300 mg eenmaal daags in week 6 en 400 mg eenmaal daags in week 7. Patiënten die een CYP3A4-remmer gebruiken, moeten beginnen met een lagere dosis (12,5-25 mg) om de andere dag en worden verhoogd met 25 mg om de 2 weken tot een totaal van 400 mg per dag., Bij de behandeling met lamotrigine zijn potentieel fatale huidreacties gemeld, vooral in de eerste weken van de behandeling, en patiënten moeten worden geïnstrueerd om onmiddellijk te stoppen met het geneesmiddel bij de eerste tekenen van huiduitslag.
Baclofen: Baclofen is een skeletspierrelaxant, die werkt als een agonist van gamma-aminoboterzuur type B (GABAB). Baclofen behandeling zorgt voor een verhoogde chloride ion instroom en sluiting van presynaptische calciumkanalen, die de afgifte van prikkelende zenders in het CZS vermindert om spierspasmen te verminderen., Voor pijnbestrijding vermindert baclofen stof P in het ruggenmerg. De aanvangsdosis baclofen voor TGN is dagelijks 15 mg oraal toegediend in drie afzonderlijke doses, met geleidelijke titratie tot een onderhoudsdosis van 50 tot 60 mg per dag. Voor TGN wordt waargenomen dat baclofen het aantal pijnlijke episodes vermindert en remissie verlengt.
door de versterking van GABA kan baclofen bij een overdosis slaperigheid en ademhalingsdepressie veroorzaken. Het medicijn moet langzaam taps toelopend worden en abrupte terugtrekking wordt afgeraden, omdat rebound-spasticiteit, hallucinaties en epileptische aanvallen kunnen optreden.,
tabel 1 geeft een samenvatting van de werking van lamotrigine en baclofen als tweedelijnsmedicatie voor TGN.
refractaire therapie
Gabapentine: Gabapentine is een analoog van GABA waarvan is vastgesteld dat het waardevol is voor de behandeling van neuropathische pijn.25 het medicijn moduleert de afgifte van GABA, zonder directe receptorwerking. In het CZS bindt gabapentine de calciumkanalen van het n-type, wat resulteert in een afname van de calciuminvoer in de neuronen. Gabapentine wordt oraal gestart met een dosis van 300 mg per dag voor TGN en kan worden verhoogd met 300 mg om de 2 tot 3 dagen, indien getolereerd., De maximale dagelijkse dosis gabapentine is 1.800 mg. De meest voorkomende effecten geassocieerd met gabapentine zijn slaperigheid, duizeligheid, ataxie, hoofdpijn en tremor. Er zijn minimale geneesmiddelinteracties geassocieerd met dit GABA-analoog.
Botulinetoxine Type A (Botox-a): Botox-A is een effectieve therapie voor verschillende neurologische pathologieën, waaronder hoofdpijn.26-28 het voorkomt de calcium-afhankelijke afgifte van acetylcholine om spierontspanning te induceren., Hoewel de werkzaamheid van dit toxine in TGN niet volledig wordt begrepen, wordt een afgifte van nociceptieve modulerende peptiden verondersteld om centrale en perifere Sensibilisatie te remmen.
in verschillende klinische studies was de standaarddosis Botox-A voor de behandeling van TGN 25 tot 100 E geïnjecteerd in de triggerzones, met pijnverlichting die tot 12 weken duurde. Gemelde bijwerkingen waren onder meer asymmetrie in het gezicht en oedeem op de injectieplaats, wat werd verdragen door patiënten met een korte herstelperiode.,30-32 verdere studies zullen nodig zijn om het klinische resultaat op lange termijn van Botox-A bij TGN behandeling vast te stellen.
andere middelen: patiënten kunnen doorbraakpijn ervaren of een verhoogde duur en intensiteit van TGN, wat het gebruik van krachtige opioïden analgetica vereist, zoals morfine of oxycodon. De bezorgdheid over het gebruik van Mu-opioïdreceptoragonisten blijft het potentieel voor extreme sedatie, verslaving en ademhalingsdepressie in geval van overdosering.,
De dopamineblokker pimozide heeft enig voordeel voor TGN dat niet reageert op eerstelijnsbehandeling met carbamazepine.Er bestaat echter bezorgdheid over extrapiramidale Effecten en hartritmestoornissen met deze dopamine2 (D2) – antagonist, vooral bij oudere patiënten.Daarom wordt pimozide door de meeste artsen voor TGN-therapie vermeden.
lidocaïne is een natriumkanaalblokker, die de voortplanting van actiepotentiaal in het centrale en perifere zenuwstelsel stopt., De farmacokinetiek van dit verdovingsmiddel beperkt zijn gebruik, aangezien zijn korte halveringstijd Lidocaine duur van analgesie aan niet meer dan 24 uren vermindert, wanneer beheerd via IV voor TGN.35 bovendien kunnen de hogere dosissen lidocaine myocardiale geleiding verminderen en tremoren en abnormale sensaties in de extremiteiten veroorzaken.Fosfenytoïne is een prodrug van het anticonvulsivum fenytoïne., Patiënten die refractair zijn geworden voor orale geneesmiddelen, die zich voordoen in een acute crisis van TGN, kunnen pijnverlichting ervaren van ongeveer 48 uur met deze natriumkanaalblokker, totdat andere farmaco-therapeutische middelen worden overwogen of om analgesie te geven vóór chirurgische interventie.
chirurgie: chirurgie is voorbehouden aan patiënten die ten minste drie geneesmiddelen zonder succes hebben geprobeerd of de bijwerkingen of geneesmiddelinteracties niet kunnen verdragen. Chirurgie moet zorgvuldig worden overwogen, aangezien bepaalde procedures invasief zijn, anesthesie gebruiken, en de kans op infecties verhogen., De meest gebruikte methoden omvatten microvasculaire decompressie, rhizotomy, en gamma knife radiochirurgie.
conclusie
farmacologische therapie blijft de initiële behandeling voor patiënten met TGN, waarbij het anticonvulsivum carbamazepine de vastgestelde eerstelijnsbehandeling is. Tweedelijnsdrugs worden toegevoegd als de patiënt niet in staat is om de nadelige gevolgen of druginteracties te tolereren. Apothekers spelen een unieke rol in het monitoren van de patiënt voor deze resultaten., Klinische studies hebben de mogelijke rol van andere geneesmiddelen voor de behandeling van deze neuropathische pijn uitgebreid, en deze mechanismen moeten verder worden geëvalueerd als opties om deze chronische pijn in de toekomst te beheren.