farmacotherapeutische categorie: middelen voor dermatitis, met uitzondering van corticosteroïden, ATC-code: D11AH01
werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
het werkingsmechanisme van tacrolimus bij atopische dermatitis is niet volledig begrepen. Hoewel het volgende is waargenomen, is de klinische significantie van deze observaties bij atopische dermatitis niet bekend.,
via zijn binding aan een specifiek cytoplasmatisch immunofiline (FKBP12) remt tacrolimus calciumafhankelijke signaaltransductiewegen in T-cellen, waardoor de transcriptie en synthese van IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 en andere cytokinen zoals GM-CSF, TNF-α en IFN-γ wordt voorkomen.
in vitro verminderde tacrolimus in Langerhanscellen geïsoleerd uit een normale humane huid de stimulerende activiteit naar T-cellen. Van Tacrolimus is ook aangetoond dat het de afgifte van inflammatoire mediatoren uit huidmastcellen, basofielen en eosinofielen remt.,
bij dieren onderdrukte tacrolimuszalf ontstekingsreacties in experimentele en spontane dermatitis modellen die lijken op humane atopische dermatitis. Tacrolimuszalf verminderde de huiddikte niet en veroorzaakte geen huidatrofie bij dieren.
bij patiënten met atopische dermatitis werd verbetering van huidlaesies tijdens de behandeling met tacrolimuszalf geassocieerd met een verminderde Fc-receptorexpressie op Langerhanscellen en een vermindering van hun hyperstimulerende activiteit ten opzichte van T-cellen. Tacrolimuszalf heeft geen invloed op de collageensynthese bij de mens.,
klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van Protopic werd beoordeeld bij meer dan 18.500 patiënten die behandeld werden met tacrolimuszalf in Fase I tot Fase III klinische studies. Gegevens van zes grote proeven worden hier gepresenteerd.
in een zes maanden durende multicenter dubbelblinde gerandomiseerde studie werd 0,1% tacrolimuszalf tweemaal daags toegediend aan volwassenen met matige tot ernstige atopische dermatitis en vergeleken met een topisch corticosteroïd gebaseerd regime (0,1% hydrocortisonbutyraat op romp en extremiteiten, 1% hydrocortisonacetaat op gezicht en hals)., Het primaire eindpunt was het responspercentage in Maand 3, gedefinieerd als het percentage patiënten met een verbetering van ten minste 60% in de mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) tussen baseline en maand 3. De responsratio in de 0,1% tacrolimus groep (71,6%) was significant hoger dan die in de topische corticosteroïd gebaseerde behandelingsgroep (50,8%; p<0,001; Tabel 1). De responspercentages op maand 6 waren vergelijkbaar met de resultaten van 3 maanden.
Tabel 1: werkzaamheid in Maand 3
§ topisch corticosteroïd regime = 0.,1% hydrocortisonbutyraat op romp en extremiteiten, 1% hydrocortisonacetaat op gezicht en hals
§§ hogere waarden = grotere verbetering
de incidentie en aard van de meeste bijwerkingen waren vergelijkbaar in de twee behandelingsgroepen. Branderig gevoel van de huid, herpes simplex, alcoholintolerantie (blozen in het gezicht of gevoeligheid van de huid na inname van alcohol), tintelingen van de huid, hyperesthesie, acne en schimmeldermatitis traden vaker op in de tacrolimus behandelingsgroep. Er waren geen klinisch relevante veranderingen in de laboratoriumwaarden of in de vitale functies in beide behandelingsgroepen gedurende de studie.,
in het tweede onderzoek kregen kinderen in de leeftijd van 2 tot 15 jaar met matige tot ernstige atopische dermatitis gedurende drie weken tweemaal daags een behandeling van 0,03% tacrolimuszalf, 0,1% tacrolimuszalf of 1% hydrocortisonacetaatzalf. Het primaire eindpunt was de area-under-the-curve (AUC) van de MEASI als percentage van de uitgangswaarde, gemiddeld over de behandelingsperiode. De resultaten van deze multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde studie toonden aan dat tacrolimuszalf 0,03% en 0,1% significant effectiever is (p<0.,001 voor beide) dan 1% hydrocortisonacetaatzalf (Tabel 2).
Tabel 2: werkzaamheid in week 3
§ lagere waarden = grotere verbetering
de incidentie van lokaal branderig gevoel van de huid was hoger in de tacrolimus behandelingsgroepen dan in de hydrocortisongroep. Pruritus nam na verloop van tijd af in de tacrolimusgroepen maar niet in de hydrocortisongroep. Er waren geen klinisch relevante veranderingen in de laboratoriumwaarden of de vitale functies in beide behandelingsgroepen gedurende de gehele klinische studie.,
Het doel van de derde multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde studie was de beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van 0,03% tacrolimuszalf één-of tweemaal daags aangebracht ten opzichte van tweemaal daags toegediend 1% hydrocortisonacetaat zalf bij kinderen met matige tot ernstige atopische dermatitis. De behandelingsduur bedroeg maximaal drie weken.
Tabel 3: werkzaamheid in week 3
§ hogere waarden = grotere verbetering
het primaire eindpunt werd gedefinieerd als de procentuele afname in mEASI vanaf de baseline tot het einde van de behandeling., Een statistisch significante betere verbetering werd aangetoond voor eenmaal daagse en tweemaal daagse 0,03% tacrolimuszalf vergeleken met tweemaal daagse hydrocortisonacetaatzalf (p<0,001 voor beide). Tweemaal daagse behandeling met 0,03% tacrolimuszalf was werkzamer dan eenmaal daagse toediening (Tabel 3). De incidentie van lokaal branderig gevoel van de huid was hoger in de tacrolimus behandelingsgroepen dan in de hydrocortisongroep. Er waren geen klinisch relevante veranderingen in de laboratoriumwaarden of in de vitale functies in beide behandelingsgroepen gedurende de studie.,
in het vierde onderzoek kregen ongeveer 800 patiënten (in de leeftijd van ≥2 jaar) met tussenpozen of continu 0,1% tacrolimuszalf in een open-label, lange termijn veiligheidsstudie gedurende maximaal vier jaar, met 300 patiënten die ten minste drie jaar werden behandeld en 79 patiënten die ten minste 42 maanden werden behandeld. Op basis van veranderingen ten opzichte van baseline in EASI-score en beïnvloed lichaamsoppervlak, vertoonden patiënten ongeacht hun leeftijd op alle volgende tijdstippen een verbetering in hun atopische dermatitis., Bovendien was er geen bewijs van verlies van werkzaamheid gedurende de gehele duur van het klinische onderzoek. De totale incidentie van bijwerkingen nam bij alle patiënten, onafhankelijk van de leeftijd, af naarmate de studie vorderde. De drie meest gemelde bijwerkingen waren griepachtige symptomen (verkoudheid, verkoudheid, influenza, infectie van de bovenste luchtwegen, enz.), pruritus en branderig gevoel van de huid. In dit langetermijnonderzoek werden geen bijwerkingen waargenomen die niet eerder gemeld waren in kortere duur en/of eerdere studies.,
De werkzaamheid en veiligheid van tacrolimuszalf bij de onderhoudsbehandeling van lichte tot ernstige atopische dermatitis zijn beoordeeld bij 524 patiënten in twee multicenter Fase III klinische studies met vergelijkbare opzet, één bij volwassen patiënten (≥16 jaar) en één bij kinderen (2-15 jaar). In beide studies gingen patiënten met actieve ziekte een open-label periode (OLP) in waarin zij aangetaste laesies tweemaal daags behandelden met tacrolimuszalf totdat de verbetering een vooraf bepaalde score had bereikt (Global Assessment van de onderzoeker ≤ 2, d.w.z., helder, bijna helder of milde ziekte) gedurende maximaal 6 weken. Daarna namen de patiënten een dubbelblinde ziektecontroleperiode (DCP) van maximaal 12 maanden in. De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel tacrolimuszalf (0,1% volwassenen; 0,03% kinderen) ofwel vehiculum te krijgen, eenmaal daags, tweemaal per week op maandag en donderdag. Indien een exacerbatie van de ziekte optrad, werden de patiënten gedurende maximaal 6 weken tweemaal daags behandeld met open-label tacrolimuszalf totdat de IGA-score terugkeerde naar ≤2.,
het primaire eindpunt in beide studies was het aantal exacerbaties van de ziekte waarvoor een “substantiële therapeutische interventie” nodig was tijdens de DCP, gedefinieerd als een exacerbatie met een IGA van 3-5 (d.w.z. matige, ernstige en zeer ernstige ziekte) op de eerste dag van de opflakkering, en waarvoor meer dan 7 dagen behandeling nodig was. Beide studies toonden een significant voordeel met een tweewekelijkse behandeling met tacrolimuszalf met betrekking tot de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten over een periode van 12 maanden in een gepoolde populatie van patiënten met lichte tot ernstige atopische dermatitis., In een subanalyse van een gepoolde patiëntenpopulatie met matige tot ernstige atopische dermatitis bleven deze verschillen statistisch significant (Tabel 4). In deze studies werden geen bijwerkingen waargenomen die niet eerder gemeld waren.
Tabel 4: werkzaamheid (matige tot ernstige subpopulatie)
DE: exacerbatie van de ziekte
p<0,001 ten gunste van tacrolimuszalf 0,1% (volwassenen) en 0.,Voor de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten
werd een zeven maanden durend, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met parallelle groepen uitgevoerd bij pediatrische patiënten (2-11 jaar) met matige tot ernstige atopische dermatitis. In één arm kregen patiënten Protopic 0,03% zalf (n=121) tweemaal daags gedurende 3 weken en daarna eenmaal daags tot klaring. In de vergelijkingsarm kregen de patiënten 1% hydrocortisonacetaatzalf (HA) voor hoofd en nek en 0,1% hydrocortisonbutyraat zalf voor romp en ledematen (n=111) tweemaal daags gedurende 2 weken en vervolgens tweemaal daags HA naar alle getroffen gebieden., Tijdens deze periode kregen alle patiënten en controlepersonen (n=44) een primaire immunisatie en een hernieuwde toediening met een eiwitconjugaatvaccin tegen Neisseria menigitidis serogroep C.
het primaire eindpunt van dit onderzoek was het responspercentage op vaccinatie, gedefinieerd als het percentage patiënten met een serum bactericide antilichaam (SBA) titer ≥ 8 bij het bezoek in week 5. Analyse van het responspercentage in week 5 toonde gelijkwaardigheid aan tussen de behandelingsgroepen (hydrocortison 98,3%, tacrolimuszalf 95,4%; 7-11 jaar: 100% in beide armen). De resultaten in de controlegroep waren vergelijkbaar.,
de primaire respons op vaccinatie werd niet beïnvloed.