om bacteriën met resistentie tegen bijvoorbeeld β-lactam te kunnen behandelen, is er behoefte aan een verscheidenheid aan antibiotica met verschillende structuren en werkingswijzen.
vijf werkingswijzen
we hebben gezien dat penicillines de synthese van bacteriële celwand remmen en dit is het meest voorkomende werkingsmechanisme van antibiotica. Maar er zijn ook andere antibiotica ontwikkeld die de eiwitsynthese in bacteriën remmen., Macroliden (die een grote lactonring bevatten), zoals erytromycine, stoppen bijvoorbeeld de vorming van peptidebindingen tussen aminozuren, waardoor eiwitsynthese wordt voorkomen. Omdat ribosomen (een celstructuur die eiwitten maakt) in onze cellen andere structuren hebben dan die in bacteriële cellen, kunnen selectieve antibacteriële geneesmiddelen worden ontwikkeld die alleen op bacteriële ribosomen inwerken. De verschillende klassen van antibiotica zijn getoond om eiwitsynthese door lichtjes verschillende wijzen van actie te verstoren., Bijvoorbeeld, tetracyclines (de naam weerspiegelt de chemische structuur, die vier gekoppelde ringen heeft), remmen ook eiwitsynthese, maar ze doen dit op een iets andere manier aan erythromycine, door te binden aan een andere plaats op het bacteriële ribosoom.
andere antibiotica zijn gericht op nucleïnezuursynthese in bacteriën. Nucleïnezuren zijn de ‘bouwstenen’ van DNA en RNA. Er is een verschil in de enzymen die DNA-en RNA-synthese in onze cellen en in bacteriële cellen uitvoeren, wat de ontwikkeling van selectieve antibacteriële geneesmiddelen helpt., De antibacteriële middelen kunnen worden onderverdeeld in de inhibitors van DNA en de inhibitors van RNA. Bijvoorbeeld, remt de drug rifampicine de synthese van bacterieel RNA, terwijl fluoroquinolonen selectief aan een bacterieel enzym binden dat de replicatie van bacterieel DNA stopt. (Replicatie is het proces waarbij DNA een kopie van zichzelf maakt tijdens de celdeling.) Deze acties leiden tot bacteriële celschade.,
ook verstoren sommige antibiotica, zoals het polypeptide gramicidin D (een mengsel van gramicidin A, B en Cs) en het cyclische polypeptide gramicidin S, het celmembraan van bacteriën. Zij vormen kleine poriën (handelend als een cellulaire ‘perforator’) die de overdracht van ionen toestaan, die tot celdood leidt. Gramicidin ‘ s eerste claim op fame was als het eerste klinisch geteste antibioticum. Maar gramicidines beïnvloeden ook de membranen van onze cellen, zij het in hogere concentraties dan die van bacteriële cellen., Ze zijn giftig voor bloed, lever, nieren en hersencellen, en werden dus snel vervangen door penicilline. Gramicidines zijn nog steeds een ingrediënt in sommige hedendaagse zuigtabletten voor keelpijn en in lokale geneesmiddelen voor de behandeling van bijvoorbeeld geïnfecteerde wonden.
ten slotte zijn er geneesmiddelen die functioneren als antimetabolieten. Zij stoppen de leven-ondersteunende chemische reacties (genoemd metabolische wegen) in bacteriën door het remmen van bacteriële enzymen., We hebben bijvoorbeeld gezien dat sulfonamiden (zoals sulfamethoxazol) PABA nabootsen en zo de productie van bacterieel tetrahydrofolaat stoppen. Tetrahydrofolate wordt gebruikt om verbindingen genoemd pyrimidines en purines te maken, die voor het maken van nucleic zuren en dan RNA en DNA worden vereist. We verkrijgen daarentegen tetrahydrofolaat uit foliumzuur in ons voedsel. Aangezien we tetrahydrofolaat niet op dezelfde manier maken als bacteriën, zijn sulfonamiden selectief giftig voor bacteriën.,
om de verschillende structuren van antibiotica te vergelijken en te contrasteren, wordt u aangemoedigd om een kijkje te nemen naar de werkingsmodi pdf in de downloads sectie hieronder. Bereid je voor op een aantal prachtig ingewikkelde en gevarieerde chemische structuren.
om de verschillende werkingswijzen van geneesmiddelen op bacteriële celwanden verder te illustreren, bekijken we nu twee belangrijke antibiotica in meer detail.,
vancomycine
een veel voorkomend alternatief voor penicillinen is een niet-β-lactamantibioticum genaamd vancomycine (Vancocin), dat oorspronkelijk werd goedgekeurd voor gebruik in 1958. Na de eerste introductie werd het vervangen door de β-lactams die een goedkoper en minder toxisch alternatief boden voor de behandeling van bacteriële infecties. Na verloop van tijd, echter, is de interesse in vancomycine weer terug en het is nu een van de gemeenschappelijkste niet-β-lactamantibiotica in gebruik.,
Vancomycine heeft een zeer gecompliceerde structuur, die koolhydraatgroepen, een aantal gesubstitueerde benzenen en verschillende amide (of peptide) bindingen bevat. Het molecuulgewicht ligt ver boven dat van penicillinen en de meeste β-lactamantibiotica. Aangezien het geen β-lactamring bevat, kunnen we aannemen dat het bacteriën op een andere manier doodt dan β-lactam penicillinen.
in feite richt vancomycine zich rechtstreeks op de precursormoleculen die peptidoglycaan vormen.,
vancomycine bindt aan vertakte aminozuurketens die enkele van de afzonderlijke peptidoglycaanstrengen vormen. Deze aminozuren worden ontworpen om met andere aminozuren te kruisen, gebruikend een enzym genoemd peptidoglycan synthetase, om sterke celwanden te vormen die van vele lagen van met elkaar verbonden peptidoglycanketens worden gemaakt. (Als een analogie, stel je voor het sluiten van een rits, waar de tanden allemaal aan elkaar te koppelen.) Vancomycine handelt door aan de vertakkende aminozuren te binden en het synthetaseenzym van interactie met hen te verhinderen., (De rits zit nu vast en de tanden kunnen niet met elkaar verbinden.) Zo, kunnen de regeneratie en de bouw van peptidoglycan celwanden niet plaatsvinden en na verloop van tijd breekt de beschermende celwand rond de bacteriële cel af.
resistentie tegen vancomycine is bekend en is gebaseerd op het wijzigen van de structuur van het uiteindelijke aminozuur aan het einde van de peptidoglycaanketen die cross-linking ondergaat. Het verandert van … – CO-nh–CH(Me) –CO2H naar …–CO–O–CH(Me) – CO2H., Deze zeer subtiele structurele verandering, van een amide naar een ester, heeft een groot effect omdat vancomycine niet langer een complementaire vorm aan deze nieuwe keten heeft. Daarom kan het niet binden aan de keten en het remt niet de werking van het peptidoglycaan synthetase enzym dat, ondanks de structurele verandering, in staat is om de keten met de ester te accepteren en te crosslink (dat wil zeggen de ritssluiting werkt nog steeds!). De bacteriën die hun celwanden gebruikend deze gewijzigde peptidoglycan precursor (die een ester bevatten) maken zijn daarom bestand tegen vancomycine.,
Daptomycine
een alternatief antibioticum is daptomycine (Cubicin), goedgekeurd voor gebruik in 2003. Daptomycine heeft nog een ander werkingsmechanisme dat rond zijn moleculaire structuur draait. De ring van amidebanden verstrekt een hydrofiel polair hoofd en de lipofiele alkylketen vertegenwoordigt het apolaire eind van de molecule. Daptomycine is hoofdzakelijk efficiënt tegen grampositieve bacteriën aangezien het door de omringende peptidoglycaanlagen kan verspreiden., (De selectiviteit voor gram-positieve bacteriën lijkt te impliceren daptomycine binding aan Ca2+ en de resulterende positief geladen complex wordt aangetrokken tot de negatief geladen celwand in gram-positieve bacteriën – typisch, gram-positieve bacteriën hebben celwanden die meer negatief geladen groepen dan gram-negatieve bacteriën bevatten. Ook lijkt het positief geladen daptomycine-Ca2+ complex een bijzondere affiniteit te hebben voor een negatief geladen groep die vaker voorkomt in bacteriële celwanden dan in onze eigen celwanden.,) Zodra het het celmembraan bereikt, voegt zijn lipofiele ‘staart’ zich in het fosfolipidembraan van de cel.
met deze ‘staart’ kan daptomycine zichzelf integreren in de fosfolipide bi-laag van het bacteriële celmembraan, aangezien zowel de ‘staart’ als de fosfolipide vetzuurketens lipofiel zijn. Zodra vele molecules van daptomycine zich in het celmembraan integreren beginnen zij het uit te rekken en te contorteren, veroorzakend gaten waaruit ionen binnen de cel kunnen lekken., Zodra de ionenlekkage voorkomt kunnen verloren ionen niet gemakkelijk door de bacterie worden vervangen; de cel verliest zijn capaciteit om proteã nen te repliceren en te produceren essentieel voor zijn overleving.
Daptomycine heeft gevallen van resistentie gecatalogiseerd, maar deze zijn zeldzaam en het mechanisme waardoor resistentie optreedt is momenteel onbekend. Als zodanig lijkt daptomycine een waardevol alternatief waar vancomycine resistente bacteriën zich hebben ontwikkeld., Tot nu toe hebben klinische proeven dezelfde of Grotere effectiviteit aangetoond dan vancomycine in de bestrijding van bacteriële infecties.
belangrijker is dat studies suggereren dat vancomycine een schadelijk effect heeft op de nieren bij langdurig gebruik. Daptomycine heeft echter geen van deze toxische bijwerkingen aangetoond en in sommige omstandigheden heeft het geholpen om soortgelijke nierschade te verlichten. Daarom kon daptomycine niet alleen een effectievere vorm van behandeling zijn, maar ook een veiliger.
dit krachtige antibioticum wint gestaag aan populariteit., In 2015 was er van de 6075 patiënten die werden gecatalogiseerd in de Cubicin Outcomes Registry and Experience database (CORE), een succespercentage van 85% bij de behandeling van degenen die daptomycine voorgeschreven kregen. De BASISDATABASE werd specifiek opgezet om het gebruik van daptomycine in een klinische setting te catalogiseren en de resultaten te analyseren. Over het geheel genomen lijken deze veelbelovend: minder dan 5% van de patiënten meldt bijwerkingen van de behandeling.
bij verdere onderzoeken en studies kunnen deze statistieken alleen maar verbeteren als effectievere analogen en combinaties met andere voorschriften worden gebruikt.,
Headline news
begin 2017 rapporteerde een team van chemici en biologen in York nieuwe antibiotica voor de behandeling van gonorroe. (De Wereldgezondheidsorganisatie waarschuwde dat als iemand gonorroe oploopt, het nu veel moeilijker te behandelen is, en in sommige gevallen onmogelijk, omdat de infectie resistentie tegen antibiotica ontwikkelt.) Ze benut de therapeutische effecten van koolmonoxide-releasing moleculen – deze moleculen binden aan de bacteriën die gonorroe veroorzaakt, voorkomen dat de bacteriën energie produceren en doden.,
eerst honing gebruiken?
om antibioticaresistentie tegen te gaan, wordt het gebruik van honing aanbevolen als eerste behandelingslijn. Het belangrijkste antimicrobiële middel in honing is waterstofperoxide; verschillende concentraties van H2O2 in verschillende honing verklaren hun verschillende antimicrobiële effecten. De O-O-binding in waterstofperoxide is relatief zwak en breekt af tot zeer reactieve soorten (hydroxylradicalen, HO•) die reageren met, en schade toebrengen aan, bacteriedna.