Madame Lelica

Context: behandeling met metformine van vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) is wijdverbreid, zoals vastgesteld in studies met diverse patiëntenpopulaties. Er is geen vergelijkend onderzoek van gewichtsveranderingen of metabolietrespons op verschillende doses gemeld.,

doelstelling: het doel van deze studie was om te bepalen of verschillende doses metformine (1500 of 2550 mg/ d) verschillende effecten zouden hebben op het lichaamsgewicht, circulerende hormonen, ontstekingsmarkers en lipidenprofielen.

opzet: het onderzoek omvatte prospectieve cohorten, gerandomiseerd naar twee doses metformine.

Setting: het onderzoek werd uitgevoerd in een universitair academisch ziekenhuis met patiënten uit gynaecologie/endocrinologie klinieken.

interventie: patiënten werden gerandomiseerd naar twee doses metformine en de parameters werden na 4 en 8 maanden beoordeeld.,

belangrijkste uitkomstmaten: de belangrijkste uitkomstmaten waren veranderingen in lichaamsgewicht, circulerende hormonen, ontstekingsmarkers en lipidenprofielen.

resultaten: Intention to treat analyses toonden significant gewichtsverlies in beide dosisgroepen. Alleen de obese subgroep vertoonde een dosisrelatie (1,5 en 3,6 kg in groepen van respectievelijk 1500 en 2550 mg; P = 0,04). De morbide obese groep vertoonde vergelijkbare dalingen (3,9 en 3,8 kg) in beide groepen. Onderdrukking van androstenedione was significant bij beide doses metformine, maar er was geen duidelijke dosisrelatie., Over het algemeen waren gunstige veranderingen in lipidenprofielen niet gerelateerd aan de dosis.

conclusie: gewichtsverlies is een kenmerk van langdurige metforminetherapie bij obese vrouwen met PCOS, waarbij een grotere gewichtsafname mogelijk mogelijk is bij hogere doses. Aanvullend onderzoek is vereist om te bepalen of andere aspecten van de aandoening baat kunnen hebben bij de hogere dosis metformine.,

na de eerste publicaties over de behandeling van vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) met orale antihyperglycemische geneesmiddelen (1-4), was er een enthousiaste verkenning van de effecten. Recente objectieve beoordelingen (5, 6) stelden vast dat de effecten van metformine op de ovariële activiteit gunstig waren en dat een aantal andere mogelijke voordelen waarneembaar waren in adequaat gecontroleerde studies. Deze omvatten verbeteringen in lipidenprofielen en verlagingen van de circulerende concentraties van androstenedione, zo niet altijd testosteron., In de Cochrane database review (6) bevestigde de meta-analyse van de huidige studies echter niet dat gewichtsverlies een belangrijke factor was, ondanks een aantal rapporten waarin gewichtsverlies werd waargenomen tijdens de behandeling. Dit staat in contrast met de uitgebreide gegevens over het gebruik van metformine bij patiënten met glucose-intolerantie in het diabetespreventieprogramma (7), bij wie significant en langdurig gewichtsverlies werd geregistreerd., Verder was er discussie over de vraag of een deel van de schijnbare verbetering van de ovariumfunctie geassocieerd met behandeling met metformine, zoals circulerende androgeen-en lipidenprofielen, direct verband kan houden met veranderingen in de lichaamsbouw (2).

in een placebogecontroleerd onderzoek met metformine bij vrouwen met PCOS (8) werd waargenomen dat de biochemische effecten en verminderingen in lichaamsgewicht consistenter waren bij patiënten met mager en obese (Ob) dan bij patiënten met morbide obese (Mob)., Dit artikel suggereerde dat dergelijke (Mob) gevallen ofwel refractair zijn voor de effecten van metformine, of dat ze verhoogde doses nodig kunnen hebben. Een recent onderzoek (9) bevestigde ook het standpunt dat obesitas het voordeel van een behandeling met metformine kan verminderen. Veel van de studies met metformine in vrouwen met PCOS hebben grote proporties van Ob en Mob vrouwen opgenomen, en dit kan een verstorende eigenschap in de conclusie van de Cochrane database review (6) zijn., Bovendien zijn de relaties tussen metformine en dosis-en gewichtsveranderingen, endocriene veranderingen en cardiovasculaire risicofactoren zoals lipideprofielen (10) en C-reactief eiwit (CRP) (11) slechts beperkt onderzocht.

Het doel van deze studie was om de werkzaamheid van metformine te onderzoeken in twee verschillende doses (1500 en 2550 mg/dag) bij vrouwen met Ob en Mob., Het primaire eindpunt was gewichtsverlies, met de secundaire bedoeling om de effecten van behandeling of gewichtsverlies op cardiovasculaire risicofactoren te onderzoeken, omdat deze laatste maatregelen een belangrijk deel van het geval voor uitgebreid gebruik van orale antihyperglycemische medicijnen in vrouwen met PCOS kunnen zijn.

proefpersonen en methoden

onderzoekspopulatie

vrouwen met PCOS (n = 83), wier primaire klacht obesitas was, werden gerekruteerd uit de Reproductive Endocrinology / Assisted conceptie Clinic in de Royal Infirmary (Glasgow, VK) en omliggende ziekenhuizen., De diagnose van PCOS omvatte ten minste twee van de drie kenmerken: oligomenorroe (minder dan acht cycli per jaar)/amenorroe (minder dan twee cycli per jaar), polycystische eierstokken bepaald door echografie met behulp van de criteria van Adams et al. (12), of een verhoogde vrije androgen index. De uitsluitingscriteria omvatten contra-indicaties voor metformine of het gebruik ervan in de voorafgaande 4 maanden of het gebruik van orale anticonceptiva in de voorafgaande 2 maanden. Geen van de vrouwen had schildklierdisfunctie, hyperprolactinemie, diabetes mellitus, of late aanvang of congenitale bijnierhyperplasie., Vrouwen die medicatie namen waarvan bekend is dat ze gewichtsverlies, gonadale of bijnierfunctie of koolhydraatmetabolisme beïnvloeden, werden ook uitgesloten. Vrouwen werd geadviseerd om barrière-anticonceptie te gebruiken en werden uitgesloten als interesse werd getoond in onmiddellijke zwangerschap.de studie werd uitgevoerd in de Royal Infirmary na goedkeuring van de ethische commissie van de North Glasgow Hospitals University National Health Service Trust.,

onderzoeksopzet

het onderzoek was prospectief, met randomisatie van dosisblokken bij twee groepen patiënten met PCOS, gedefinieerd als Ob (BMI, ≥30 en <37 kg/m2) en Mob (BMI, ≥37 kg / m2). De patiëntnummer behandelingscodes waren in het bezit van een derde partij en werden toegekend na het verkrijgen van individuele schriftelijke toestemming. Metformine (Glucophage, Merck & Co., West Drayton, UK) waren de doses 500 en 850 mg, driemaal daags. Patiënten waren niet blind voor de behandelingsdosis., De onderzoeken werden uitgevoerd vóór de behandeling (T0) en na 4 maanden (T4) en 8 maanden (T8) van de behandeling en omvatten antropometrische metingen (gewicht, BMI, en taille/heupverhouding), ovariële structuur, circulerende hormonen en nuchtere glucose.

alle patiënten kregen hetzelfde advies over de voordelen van veranderingen in levensstijl door middel van dieet en lichaamsbeweging. Er werd geen extra advies of kader om gewichtsvermindering te helpen gegeven.,

hoewel de opzet van het onderzoek verbeterd zou zijn door een placebogroep in te sluiten, werd geoordeeld dat de behandelingskuur van 8 maanden te excessief was in de omstandigheden van deze patiënten.

beoordelingsprogramma

bij T0, T4 (na 4 maanden) en T8 (na 8 maanden) ondergingen alle patiënten klinische en hormonale beoordelingen. Deze omvatten antropometrische metingen van lengte, gewicht (BMI), en taille/heup verhouding evenals metingen van bloeddruk, menstruele cycliciteit, en hirsutisme met behulp van de gemodificeerde Ferriman-Gallwey score (13)., Echografie werd ook uitgevoerd met intervallen van 0, 4 en 8 maanden om de morfologie van de ovaria en de follikelgroei te beoordelen (ovarieel volume, aantal follikels met een diameter <10 mm, en diameter van de grootste follikel).,

circulerende bloedmonsters genomen op elk meetpunt werden geanalyseerd op nuchtere insuline, glucose, LH, FSH, estradiol, testosteron, SHBG, vrije androgeenindex, dehydroepiandrosteronsulfaat (DHEAS), androstenedione, 17α-hydroxyprogesteron, hoge gevoeligheid CRP, totaal cholesterol, triglyceriden, low-density lipoproteïne cholesterol (LDL-C), high-density lipoproteïne cholesterol (HDL-C), leptine, IGF-I en IGF-binding proteïne-3. Leverfunctie, basis bloed biochemie, en schildklierfunctie testen werden ook uitgevoerd.,

hoewel er geen specifiek advies over dieet of lichaamsbeweging werd gegeven als onderdeel van dit onderzoek, werd patiënten gevraagd om telkens een lichaamsbeweging-en dieetvragenlijst in te vullen (T0, T4 en T8). Er werd ook een bijwerkingsprofiel uitgevoerd na 1 en 2 maanden.

technieken

BMI werd berekend met behulp van de vergelijking: gewicht (kilogram)/hoogte2 (meter). Taille – en heupomtrek werden gemeten tot op de dichtstbijzijnde centimeter met een zachte tape volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie., Tailleomtrek werd verkregen als de minimale waarde tussen de iliacekam en de laterale kustrand, terwijl de heupomtrek werd bepaald als de maximale waarde over het gluteale gebied. Echografie werd uitgevoerd volgens de transvaginale methode met behulp van een vaginale sonde (Sonoline Sienna Ultrasound Imaging System, Transducer 6.5EV13+; 6,5 MHz; Siemens, Erlangen, Duitsland). In elk ovarium, ovariumvolume, het grootste aantal follikels in één ovariumvlak en de diameter van de grootste follikel werden berekend.,

Hormoonconcentraties werden onderzocht in patiëntspecifieke batches om het effect van interassay drift te elimineren. Het testosteron en androstenedione werden beoordeeld gebruikend de semi-automated Immulite technologie (kenmerkende producten Corp., Los Angeles, CA), en SHBG, DHEAS, IGF-I, en IGF-bindende proteã ne-3 werden beoordeeld door de immulite 2000 analyzer (kenmerkende producten Corp.). 17α-hydroxyprogesteron werd getest met behulp van een interne RIA (intraassay variatiecoëfficiënt, <12%).,

plasmaglucose werd gemeten met behulp van de glucose-oxidasemethode (Bayer Advia 1650 Chemistry System, Bayer, Pittsburgh, PA), en insuline werd gemeten met behulp van een competitieve RIA (Coat-a-Count I, Diagnostic Products Corp.). Homeostasis model assessment of insulinesistentie (HOMA-IR) werd berekend uit de nuchtere concentraties van insuline en glucose met behulp van de volgende formule: HOMA-IR = nuchtere seruminsuline (microunits per milliliter) × nuchtere plasmaglucose (millimolen per liter)/22,5.,

Plasma totaal cholesterol, triglyceride, HDL-C en LDL-C metingen werden uitgevoerd door een wijziging van het standaard lipide Research Clinics protocol (14). Serum – leptineconcentraties werden gemeten door middel van een gevalideerde interne RIA (15). De intra-en interassay-variatiecoëfficiënten waren respectievelijk minder dan 7% en minder dan 10% over het concentratiebereik van het monster. De detectiegrens van de assay was 0,5 ng/ml.,

statistieken

wanneer de verdelingen normaal waren, werden groepsstatistieken vergeleken met behulp van ongepaarde t-tests, waar nodig met Welch-correctie voor ongelijke varianties, en wanneer de verdelingen niet-Gaussiaans waren, werd de Mann-Whitney U-test toegepast. Veranderingen in variabelen tijdens de behandeling binnen groepen werden geëvalueerd, op basis van de intentie om te behandelen, met behulp van herhaalde metingen ANOVA op waarden vóór de behandeling (T0) en na 4 en 8 maanden behandeling. Afwezige waarden werden vervangen door de meest recente waarde per patiënt., Lineaire correlatieonderzoeken werden uitgevoerd (alleen bij patiënten met volledige gegevens) om de relaties tussen veranderingen in gewicht en insulinemetabolisme en andere parameters te onderzoeken. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van PRISM software GraphPad, San Diego, CA).

resultaten

patiënten

de randomisatie van de 83 patiënten die aan het onderzoek deelnamen in de vier behandelingsgroepen leidde tot een gelijke verdeling van 21 patiënten in de Ob1500, Ob2550 en Mob2550, met 20 gevallen in de Mob1500-groep., Binnen elke BMI-categorie was er voor geen enkele onderzochte parameter verschil tussen de subgroepen van Ob en Mob, terwijl de verschillen tussen de subgroepen van Ob en Mob vóór de behandeling in overeenstemming waren met de verwachte waarden. In het bijzonder toonde de Mob-groep hogere waarden voor nuchtere insuline (P = 0,025), CRP (P = 0,01), leptine (p < 0,001), triglyceriden (P < 0,001), en LDL-C (P = 0,021) en lagere waarden voor glucose/insuline ratio (P = 0,003), IGF-I (P = 0,002) en HDL-C (p < 0,001)., De toename in de HOMA-IR evaluatie in de Mob groep was niet statistisch significant (P = 0,063).

achtenzestig patiënten (82%) voltooiden de kuur tot het laatste beoordelingspunt van 8 maanden. Er was geen verschil in het percentage patiënten dat de studie afrondde in elke groep (Ob500, 18 van 21; Ob850, 17 van 21; Mob500, 18 van 20; Mob850, 15 van 21). De belangrijkste reden voor het staken van de behandeling was overmatige gastro-intestinale irritatie.

gewichtsafname en behandeling met metformine

dosis metformine.,

Tabel 1 onderzoekt de gewichtsveranderingen in de groepen die werden behandeld met verschillende doses metformine en toont aan dat beide behandelingsdoses in verband werden gebracht met significante gewichtsverminderingen gedurende de beoordelingsperiode van 8 maanden. Na 8 maanden vertoonde de groep met 1500 mg een gemiddelde vermindering van 2,5 kg (gemiddelde BMI, 36,8–37,9 kg/m2), terwijl de groep met 2550 mg een gemiddelde van 3,7 kg (gemiddelde BMI, 34,5-36,3 kg/m2) verloor. Het absoluut verloren gewicht verschilde niet tussen de dosisgroepen (P = 0,35)., De hoge dosis metformine vertoonde een consistenter effect op gewichtsverlies, zoals blijkt uit de mate van significantie (door ANOVA, herhaalde metingen), maar er was geen andere statistische ondersteuning voor dit concept.

invloed van de mate van obesitas.

Tabel 1 laat ook zien dat de Ob-groep die behandeld werd met 1500 mg geen effectief gewichtsverlies onderging, terwijl alle andere subgroepen significante gewichtsverminderingen vertoonden., Dienovereenkomstig vertoonde de Ob-groep een dosiseffect van metformine met betrekking tot gewichtsverlies, omdat het absolute gewichtsverlies significant verschilde tussen de dosisgroepen (0 = 0,04). Dit werd echter niet weerspiegeld in de Mob-groep, die vergelijkbare gewichtsverliezen in beide dosisgroepen vertoonde.

figuur 1 laat zien dat er, met uitzondering van de Ob-groep die behandeld werd met 1500 mg metformine, een algemene gewichtsafname was van ongeveer 4% gedurende de 8 maanden behandeling.

effecten van behandeling met metformine en/of gewichtsverandering

Menstruatiefrequentie.

Er was een effectieve verdubbeling van de frequentie van menstruatie tijdens behandeling met metformine bij die patiënten met oligomenorroe in beide doseringsgroepen., In de groep met 1500 mg nam de gemiddelde frequentie toe van 3,8 naar 6,7 menses/jaar (p < 0,0001, door gepaarde t-test), en in de groep met 2550 mg was de toename van een gemiddelde van 3,8 naar 6,8 menses/jaar (P < 0,0001).

Er was geen duidelijk verschil tussen de subgroepen dosis of obesitas in de menstruele respons op de behandeling. Het percentage patiënten met oligomenorroe dat een normaal menstruatieritme bereikte (≥10 menstruatiecycli/jaar) tijdens de behandeling was 36% in de groep met 1500 mg en 48% in de groep met 2550 mg (P = 0,41)., Er was ook geen verschil tussen de Ob-en Mob-groepen in de verhouding die een normaal menstruatieritme bereikte.

bloedanalyten en metformine dosis

insulinemetabolisme.

markers van insulineresistentie (nuchtere insuline, glucose/insulineratio en logHOMA-IR) toonden slechts bescheiden verbeteringen geassocieerd met de behandeling in de groep met hoge doses (Tabel 2)., Hoewel er significante veranderingen waren in de glucose/insulineratio en HOMA-IR in de 2550 mg dosisgroep die niet werden waargenomen in de 1500 mg dosisgroep, verschilden de absolute waarden na 8 maanden niet significant tussen de twee dosisgroepen (door ongepaarde t-tests: nuchtere insuline, P = 0,29; glucose/insulineratio, P = 0,47; HOMA-IR, P = 0,15).

Voortplantingsmetabolieten.

Tabel 2 laat ook zien dat circulerend androstenedione een duidelijke afname onderging bij patiënten behandeld met 2550 mg metformine (gemiddelde afname, 2.,5 ng / ml), terwijl de daling minder bleek in de groep die behandeld werd met 1500 mg (1,8 ng/ml). Echter, noch de concentratiedalingen (P = 0,29) noch de absolute waarden na 8 maanden (P = 0,81) verschilden significant tussen de twee dosisgroepen. Noch het doorgeven van testosteron noch SHBG toonde veranderingen, en dienovereenkomstig, werd de vrije androgen index onaangetast door één van beide behandelingsdosis. De toename van DHEAS in de 1500 mg-groep werd niet gerepliceerd in de 2550 mg-groep, en er was geen verschil tussen de groepen in de uiteindelijke concentratie van DHEAS bij T8 (P = 0,37).,

De zeer significante afname in leptineconcentraties in beide groepen toonde ook geen significant verschil tussen de behandelingsgroepen.

de circulerende concentraties van LH toonden geen indicatie van een verandering in beide behandelingsgroepen. Dit gebeurde ondanks de veranderingen in de ovariële activiteit die zijn aangetoond door de menstruatiefrequentie die hierboven is aangegeven., Analyse van de LH-waarden in die gevallen die de verandering ondergingen van oligomenorroe (minder dan negen menstruaties per jaar) naar normaal menstruatieritme (meer dan negen menstruaties per jaar) toonde aan dat deze personen (n = 21) een bescheiden afname vertoonden in circulerende LH (P = 0,042, door gepaarde t-test) met absolute waarden bij T0 (12,2 IE/liter) die daalden van 11,4 IE/liter na 4 maanden tot 7,6 IE/liter na 8 maanden. Deze laatste waarde zou worden beschouwd als het hoog-normale bereik.

lipidenprofielen en ontstekingsmarkers.,

Tabel 2 toont ook de veranderingen in lipide-en inflammatoire markerprofielen die werden waargenomen tijdens de behandeling met de twee doses metformine. In beide doseringsgroepen werden significante verlagingen van totaal cholesterol en LDL-C waargenomen, zonder duidelijk dosiseffect. Er was geen effect van beide behandelingsdoses op circulerende triglyceriden of HDL. De zeer significante verlagingen van leptine in beide groepen werden niet weerspiegeld door veranderingen in circulerend CRP, die geen verandering lieten zien in beide dosisgroepen.,

rollen van veranderingen in gewicht en insulinemetabolisme

veranderingen in variabelen werden onderzocht met betrekking tot gewichtsverandering en de glucose / insulineratio gedurende de 8 maanden durende behandelingsperiode, ongeacht de obesitascategorie en de dosering van metformine. Het is niet verwonderlijk dat het verloren gewicht (kilogrammen) sterk correleerde met de verandering in de glucose/insulineratio (r2 = 0,16; P = 0,0008). Tabel 3 laat echter zien dat de veranderingen in androstenedione alleen significant gecorreleerd waren aan veranderingen in de glucose/insulineratio, terwijl veranderingen in circulerend leptine sterk gecorreleerd waren (r2 = 0.,37) met de veranderingen in gewicht en minder sterk met de glucose/insulineratio. De veranderingen in lipiden leken geen verband te houden met beide markers.

invloed van de obesitasubgroep op veranderingen in metabolieten

de mate van obesitas (Ob-groep vergeleken met Mob-groep) bleek weinig invloed te hebben op de absolute veranderingen in de beoordeelde metabolieten. De Ob-groep behandeld met 2550 mg metformine vertoonde een gemiddelde afname van de circulerende androstenedionconcentratie van 3,7 ng/ml, vergeleken met slechts 1,6 ng/ml in de Ob-groep behandeld met 1500 mg metformine., Deze verschillen waren niet significant verschillend (P = 0,07) en gegevens voor de Mob-groep (afname van 2,1 ng/ml voor de groep met 1500 mg en 1,8 ng/ml voor de groep met 2550 mg) toonden kleinere niet-significante verschillen aan.

De meeste andere metabolieten vertoonden geen verschil tussen de obesitascategorieën, met mogelijke uitzondering van IGF-I. de Ob-groep vertoonde een gemiddelde afname in circulerend IGF-I van 25 ng/ml, terwijl de Mob-groep een gemiddelde toename van 12,7 ng / ml vertoonde. Dit verschil was statistisch significant (P = 0,02).,

discussie

voor zover wij weten is dit de eerste systematische, gerandomiseerde studie naar de effecten van verschillende doses metformine bij obese vrouwen met PCOS. De gegevens tonen aan dat vrouwen met PCOS reageren op metformine op een manier gerelateerd aan dosis en mogelijk ook lichaamsmassa, maar slechts in beperkte mate. Het dosiseffect werd onthuld door de observatie dat veranderingen in markers van insulinegevoeligheid alleen significant waren in de groep met de hogere dosis., Er werd ook aangetoond dat de mate van gewichtsvermindering in de Ob-groep dosisafhankelijk was, terwijl een dergelijk verband niet werd vastgesteld in de Mob-groep. Profielen die dosiseffecten op circulerende androstenedionconcentraties suggereren, waren niet statistisch significant. Geen van de andere metabolieten vertoonde gevoeligheid voor de dosis metformine.

de waarnemingen bevestigen dat een significante gewichtsvermindering te verwachten is bij een langdurige behandeling met metformine, maar ondersteunen het concept dat de mate van obesitas invloed heeft niet., Dit staat in contrast met de eerder gerapporteerde subgroepanalyse, die suggereert dat patiënten met Mob refractair kunnen zijn voor de voordelen van de behandeling (9). Desondanks bleek de ovariumfunctie in alle subgroepen een algemene verbetering te vertonen. Het is interessant om vast te stellen dat, hoewel de metingen van insulineresistentie alleen in de groep met hoge doses veranderden, sommige markers van cardiovasculair risico duidelijke verbeteringen vertoonden met zowel de dosering van metformine als met beide BMI-groepen.,

in de recente Cochrane Library review en de samenvatting daarvan (6) werd geconcludeerd dat behandeling met metformine van vrouwen met PCOS effectief was in het verhogen van de ovulatie en het onderdrukken van androstenedione bij vrouwen met PCOS, maar het kon geen effecten op gewichtsafname bevestigen. Veel van de in het overzicht geciteerde studies bevatten relatief kleine aantallen en duurden over het algemeen van korte duur, en de meeste primaire eindpunten hielden verband met de ovariële functie en vruchtbaarheid. Al deze kenmerken kunnen de geldigheid van de conclusies met betrekking tot de eindpunten van de nonfertiliteit verminderen., Deze conclusie contrasteert ook met de bevindingen van de diabetespreventiestudie (7), met grote aantallen individuen (geen PCOS-patiënten) bij wie het gewichtsverlies consistent en langdurig was. De hier gerapporteerde studie was ontworpen om gewichtsverlies tijdens behandeling met metformine onder PCOS-patiënten aan te pakken die standaard gewichtsverminderend advies kregen, en het toont overtuigend bewijs dat een farmacologisch effect ondersteunt., Bovendien, hoewel we geen placebogroep hebben opgenomen, is de voortdurende gewichtsvermindering voorbij 4 maanden in alle groepen opmerkelijk en verschilt van het patroon dat wordt gezien met veranderingen in levensstijl, die als studie-effect zouden kunnen zijn opgetreden.

de effecten van metformine op lipidenprofielen en markers of risicofactoren voor vasculaire aandoeningen waren over het algemeen gunstig, maar complex. Totaal cholesterol vertoonde een algemene daling, voornamelijk door een daling van LDL-C, en er was een trend naar verhoogde HDL-C. Geen van deze veranderingen in lipidenprofielen correleerde met veranderingen in gewicht of de glucose/insulineratio., De afwezigheid van een effect op de circulerende CRP-spiegels staat ook in contrast met eerdere studies waarbij relatief lage doses metformine werden gebruikt, maar bij minder zwaarlijvige patiënten (11). Het moet worden herhaald dat de meeste van deze patiënten ernstig obesitas bleven.

aanvullend onderzoek naar het relatieve belang van gewichtsverlies of verandering in insulinegevoeligheid bracht weinig duidelijke informatie aan het licht, behalve dat gewichtsverandering sterk correleerde met circulerend leptine, terwijl androstenedione meer werd beïnvloed door de verandering in insulinegevoeligheid.,

de veranderingen in lipidenprofielen toonden geen dosisverschil in beide BMI-categorieën. Het is misschien niet verwonderlijk dat er geen consistente verandering in de totale triglyceriden was, omdat een grote reeks vrouwen met PCOS, behandeld met drie doses troglitazon, ook geen verandering in de circulerende triglyceriden vertoonden (10), en bovendien werden slechts niet-significante trends voor een vermindering van LDL-C en een toename van HDL-C waargenomen. Uit de beoordeling (6) van studies waarbij metformine voor variabele duur werd gebruikt, kwamen alleen consistente veranderingen in LDL-C., Dit was in overeenstemming met de waarnemingen hierboven, samen met gunstige veranderingen in totaal cholesterol.

Er wordt erkend dat de afwezigheid van een placebogroep de validiteit van waarnemingen van gewichtsveranderingen beperkt, maar een eerdere studie in onze eenheid met placebo bij vergelijkbare patiënten die identiek advies kregen, toonde een bescheiden, maar significante gewichtstoename over 16 weken (8).,

hoewel verondersteld wordt dat een relatieve insulineresistentie en de compenserende hyperinsulinemie of insulinehypersecretie de etiologie van PCOS onderbouwen, kunnen de oorzaken van de ovariële aandoening (excessieve oer -, primaire en kleine antrale folliculaire ontwikkeling) bij de geboorte vastgesteld worden (16). Dienovereenkomstig, is een genezing op dit niveau onwaarschijnlijk totdat een middel om de snelheid van aanvankelijke follikelwerving en overleving tot het antral stadium te beà nvloeden kan worden opgehelderd., Nochtans, schijnen de gevolgen van het verhogen van lichaamsmassa en hyperinsulinism om een diepgaand effect op ovariale functie en vruchtbaarheid in vrouwen met PCOS te hebben, en metformine schijnt om een rol voor zichzelf op dit specifieke gebied te definiëren. Deze studie schijnt te suggereren dat de dosissen die tot nu toe in Ob en Mob vrouwen met PCOS worden gebruikt suboptimaal kunnen zijn, omdat meer consistente gevolgen met de hogere dosissen schijnen te worden verkregen.,

Het is waarschijnlijk dat de meeste van de onmiddellijke symptomen van PCOS zullen blijven worden behandeld met behulp van een symptoom-specifieke aanpak, maar de rol van orale antihyperglycemische geneesmiddelen in de behandeling van deze aandoeningen moet nog worden bepaald. Met uitzondering van vruchtbaarheidskwesties, vereisen de belangrijkste symptomen voor het overwegen van behandeling over het algemeen langdurige behandeling, vaak in combinatie met andere medicijnen.,

optimale doses metformine zijn onder deze omstandigheden niet opgehelderd, maar de indicatie uit deze studie is dat een duidelijker voordeel, na veranderingen in hormonen, lipiden en gewicht, kan worden verkregen bij hogere doses dan eerder onderzocht, met name bij patiënten met een overmatige lichaamsgewicht. Er is echter geen duidelijk bewijs dat deze verklaring wordt aanvaard en er zullen aanvullende verkenningen nodig zijn.,

we concluderen dat gewichtsverlies een kenmerk is van een langdurige metforminetherapie bij vrouwen met PCOS, waarbij een grotere gewichtsafname mogelijk mogelijk is met hogere doses metformine. In toekomstige studies moet worden onderzocht of hogere doses metformine een groter klinisch voordeel opleveren, hoewel dit onderzoek erop wijst dat grote aantallen patiënten nodig zullen zijn om overtuigende verschillen in veel parameters aan te tonen.

Afkortingen:

• BMI

  Body mass index;

• CRP

  C-geactiveerd proteïne;

• DHEAS,

  dehydroepiandrosterone sulfaat;

• HDL

  high-density lipoprotein cholesterol;

• HOMA-IR,

  homeostasis model assessment van insuline-resistentie;

• Sam

  morbide obesitas;

• Ob,

  obesitas;

• PCOS,

  het polycysteus ovarium syndroom.,