Madame Lelica

Stralingsgeïnduceerde pulmonale fibrose ontwikkelt zich na radiotherapie voor borstwand-en longmaligniteiten, beïnvloedt de kwaliteit van leven en is vaak dodelijk . Op dezelfde manier vertonen idiopathische vormen van longfibrose progressieve accumulatie van extracellulaire matrix die leidt tot respiratoire insufficiëntie ., Momenteel zijn behandelingen voor ofwel straling-geïnduceerde of idiopathische vormen van pulmonale fibrose beperkt en grotendeels ineffectief. Immunosuppressieve behandelingen kunnen schadelijk zijn bij idiopathische pulmonale fibrose en worden gebruikt bij door straling veroorzaakte fibrose met een beperkt effect . Groeiend bewijs suggereert macrofagen zijn kritische regulatoren van longfibrose; echter, de subtypes betrokken en mechanismen verantwoordelijk zijn net beginnen te worden begrepen., De pulmonale macrophages zijn kritiek voor ingeboren immuniteit en reactie op ziekteverwekkers of verwonding, maar spelen ook belangrijke rollen in resolutie van ontsteking en het gekronkelde helen. Deze veelzijdige immuuncellen zijn samengesteld uit heterogene populaties met verschillende oorsprong die in unieke locaties binnen de long verblijven.

pulmonale weefselmacrofagen kunnen worden onderverdeeld in subgroepen op basis van anatomische locaties: alveolaire macrofagen (AMs) en interstitiële macrofagen (IMs)., AMs en IMs worden gescheiden gebaseerd op differentiële uitdrukking van CD11c en CD11b en koloniestimulerende factorreceptor (CSFR) subtypes . Residentiële AMS zijn afkomstig van de dooierzak tijdens embryogenese en zijn langlevende cellen die zichzelf vernieuwen tijdens homeostase . Bovendien, komt AMs postnatally van het doorgeven van monocytes voort die via een ccl2/CCR2-as worden aangeworven ., Een studie waarbij resident en aangeworven AMs tijdens experimentele acute longbeschadiging werden vergeleken, vond aangeworven AMs verrijkt voor immuunsignalering, ontsteking en glycolytisch en arginine metabolisme, terwijl resident AMs werden gekenmerkt door proliferatie, tricarbonzuurcyclus, aminozuren en vetzuurmetabolisme routes .

im ‘ s zijn afgeleid van zowel dooierzakmacrofagen als van beenmerg afgeleide monocyten en kunnen worden aangevuld door circulerende monocyten . Drie verschillende populaties IMs worden onderscheiden door oppervlakte markers en omzetcijfers., Collectief, omvatten im populaties ∼9% van extravasculaire myeloid cellen in de long, terwijl AMs ∼75% van deze pool van cellen vormen . Met name de expressie van KVF2R is prominent op AMs, terwijl KVF1R alle IM subtypes karakteriseert die lang leven tijdens homeostase, maar uiteindelijk aanvullen uit de circulatie .

macrofagen worden vaak gevonden in de nabijheid van fibrogene plaatsen en kunnen bijdragen aan chronische ontsteking om progressieve fibrose te bevorderen., De recente studies wijzen rollen van specifieke macrophagepopulaties in verschillende vormen van fibrogenesis aan, maar het gebruik van verschillende tellers om AMs versus IMs te classificeren en de verschillende uitputtingsmethoden in diverse studies maken vergelijkingen uitdagend. Bovendien, op verwonding, worden monocytes aangeworven in de long, en onderscheiden in monocyte-afgeleide macrofagen die zowel alveolaire als interstitiële ruimten kunnen ingaan ., Bij bleomycine-geïnduceerde pulmonale fibrose zijn monocyt-afgeleid (gerekruteerd) AMs, in plaats van weefsel-resident AMs of IMs, vereist voor de ontwikkeling van fibrose en het transcriptoom van gerekruteerd versus resident AMs verschilt significant . Omgekeerd, in een herhaald letsel van type II alveolair epitheliaal cel-geïnduceerde fibrose model, Ly6Chi monocyt-afgeleide niet-residente macrofagen rijden fibrose . In dit nummer van de European Respiratory Journal, Meziani et al. geïdentificeerd Gr-1-IMs als de pulmonale macrofaag populatie noodzakelijk voor de ontwikkeling van straling-geïnduceerde fibrose., Als je het meetelt, zijn dat drie verschillende vormen van longfibrose die drie verschillende soorten longmacrofagen impliceren die in zowel alveolaire als interstitiële ruimten worden gevonden Als aanjagers van ziekte. Dus, is het de locatie, oorsprong of activering fenotype van macrofagen die ertoe doen?

m1 / M2 polarisatie werd oorspronkelijk gedefinieerd door differentiële responsen van macrofagen op in vitro stimulatie met interferon-γ of interleukine-4 ., M1 macrofagen bemiddelen resistentie tegen pathogenen, maar dragen ook bij tot weefselvernietiging, terwijl M2 macrofagen minder toxisch zijn voor microben en gastheercellen, ontstekingsremmende en reparatieve functies hebben , maar vaak betrokken zijn bij afwijkende wondgenezing die leidt tot fibrose in nieren, blaas, lever en longen . Dit M1 / M2-paradigma vertegenwoordigt echter uitersten van het spectrum, terwijl in vivo geactiveerde macrofagen gemengde fenotypen kunnen verkrijgen ., Bovendien zijn pulmonale macrofagen sterk plastic en kunnen tijdelijke activatiefenotypen verkrijgen in plaats van terminaal gedifferentieerde toestanden.

Meziani et al. gevonden dat zowel AMs als IMs 20 weken na de bestraling toenamen wanneer de fibrose vordert. Het IMs vertoont na 20 weken een sterk M2-fenotype, zoals blijkt uit up-regulatie van CD206, een 400-voudige toename van arginase mRNA en down-regulatie van M1-markers. AMs daarentegen vertonen gemengde M1 / M2 fenotypen., Gebruikmakend van het vermogen van clodronaat dat intranasaal werd gegeven om zowel resident als aangeworven AMs te depleten versus het vermogen van CSF1R-neutralisatie om specifiek IMs te depleten, toonde dit onderzoek overtuigend depletie van IMs aan vanaf week 15-20 post-stralingslimieten ontwikkeling van stralingsgeïnduceerde longfibrose. De auteurs vonden ook verhoogde infiltratie van macrofagen met M2-achtige fenotypen in parenchym van menselijke straling-geïnduceerde pulmonale fibrose., Opvallend is dat in een co-kweeksysteem alleen IMs geïsoleerd uit fibrotische longen, maar niet AMs, fibroblasten konden induceren om α-gladde spieractine te produceren en groeifactor-β te transformeren, kenmerken van myofibroblastdifferentiatie. Samen stellen deze gegevens de cruciale rol van IMs in dit model vast.

betrokkenheid van verschillende macrofaagpopulaties in verschillende pulmonale fibrogenese modellen kan verschillende routes van fibrogenese weerspiegelen., Door straling geïnduceerde pulmonale fibrose ontwikkelt zich gedurende 20 weken en gaat gepaard met schade aan zowel longparenchym als alveolaire ruimten, terwijl intratracheale bleomycine of repetitieve schade van type II alveolair epitheel leidt tot fibrose in 2-3 weken met schade waarschijnlijk beperkt tot longepitheel. Bovendien is de door bleomycine geïnduceerde pulmonale fibrose na 28 dagen zelfbeperkend en verdwijnt deze vaak na 8-12 weken ., Interessant is dat na bleomycine behandeling monocyten continu differentiëren naar aangeworven AMs, maar na resolutie worden deze monocyt-afgeleide AMs steeds meer vergelijkbaar met weefsel-resident AMs in genexpressie profielen . Op dezelfde manier neemt IMs toe tijdens door straling geïnduceerde pulmonale fibrose, wat wijst op accumulatie van van monocyten afgeleide IMs. Aldus, lijkt het gemeenschappelijke thema macrofagen kan worden geassocieerd met longfibrose pathologie meestal afgeleid van de circulerende monocyten ongeacht locatie in alveolaire versus interstitiële ruimte., Wij geloven dat de plaats en de duur van de verwonding factoren zijn die bepalen waar deze cellen zich uiteindelijk ophopen in de verschillende vormen van longfibrose.

Als oorsprong pathogenese dicteert, verhoogt dit de mogelijkheid van gerichte therapie door het blokkeren van rekrutering van monocyt-afgeleide macrofagen. CCR2 depletie werd voor het eerst aangetoond dat bleomycine-geïnduceerde fibrose te beperken in 2001 en is ook cruciaal voor het epitheliaal-letsel model en straling-geïnduceerde longfibrose , dus is CCL2/CCR2 het magische doelwit? Het is misschien niet zo eenvoudig., Recent onderzoek in een model van interleukine-17-afhankelijke herpesvirus-geïnduceerde fibrose post-stamceltransplantatie toonde verrassend aan dat CCR2 verlies de ziekte verergerde , wat wijst op significante verschillen in fibrose gerelateerd aan pathogeen stimulus versus steriel letsel. Bovendien werd een fase 2-Onderzoek van een anti-CCL2-therapie vroegtijdig gestopt wegens slechte resultaten bij idiopathische pulmonale fibrose en resulteerde onverwacht in hogere ccl2-spiegels bij patiënten., Het richten van de receptor zal waarschijnlijk veel effectiever zijn aangezien CCR2 meerdere liganden kan binden, maar er bestaan geen rapporten van CCR2-gerichte therapie in longfibrose. Er is echter een studie uitgevoerd met een CCR2 / CCR5 dubbele antagonist bij leverfibrose .

Identificatie van IMs als een belangrijke aanjager van stralingsgeïnduceerde pulmonale fibrose levert nieuwe op CSF1R gerichte therapeutische strategieën op. CSF1R komt ook sterk tot expressie in tumorgeassocieerde macrofagen waarvan wordt aangenomen dat ze tumorpermissief en immunosuppressief zijn ., De klinische proeven van de inhibitors van CSF1R in kankertherapie zijn aan de gang en men zou zich kunnen voorstellen deze therapie voor straling-veroorzaakte longfibrose hergebruikt. Het zal interessant zijn om te zien of toekomstige studies in bleomycine en epitheliale celbeschadigingsmodellen voordeel tonen na csf1r-neutralisatie om vragen van oorsprong versus locatie verder te helpen verduidelijken. Terwijl de Meziani et al., de studie specificeert het belang van M2-achtige IMs in door straling geïnduceerde pulmonale fibrose, IMs zijn sterk immunosuppressief, en een totale eliminatie veroorzaakt overgevoeligheid voor astmainductie en versnelt acute graft versus host ziekte in hematopoëtische stamceltransplantatie instellingen . Daarom is voorzichtigheid geboden bij het overwegen van IM-depletiestrategieën als therapeutica. Hoewel de jury “in” is met betrekking tot de rol van macrofagen in longfibrose, hebben we nog steeds meer onderzoek nodig om te begrijpen hoe, wanneer en waar we deze cellen voor therapeutisch voordeel kunnen richten.,

i xmlns: HWP=”http://schema.highwire.org/Journal”> ontvangen op 16 januari 2018., i xmlns: HWP=”http://schema.highwire.org/Journal”> geaccepteerd op 20 februari 2018.

• Copyright ©ers 2018