Madame Lelica

overzicht van de mesodermale derivaten (Fig. 1)

het mesoderm vormt zich aanvankelijk in de primitieve streep tijdens de gastrulatie en ontwikkelt zich later verder in de staartknop. Ten eerste vormt de chordamesoderm een notochordel die zich onder de neurale buis uitbreidt, zoals waargenomen in menselijke embryos7., Het mesoderm ligt langs de notochordel en verdeelt zich in het paraxiale mesoderm, het tussenliggende mesoderm en de laterale plaat mesoderm8. Mesodermale subtypes worden gespecificeerd langs de mediolaterale as afhankelijk van de activiteiten van BMPs9. Een studie met kippenembryo ‘ s toonde aan dat Noggin, een BMP-remmer die eerst in de notochordus en vervolgens in het somatische mesoderm wordt uitgedrukt, de BMP-gradiënt creëert die de mesodermale subtypes specificeert10. Een andere studie met muizenembryo ‘ s toonde aan dat de notochordel aanleiding geeft tot de nucleus pulposus, die later werveldschijfen11 vormt.,

Paraxiale mesoderm-ontwikkeling bestaat uit verschillende stadia: presomitische mesoderm-specificatie, somitogenese en somietspecificatie.12 Volwassen somieten bevatten twee belangrijke populaties: het sclerotoom en dermomyotoom. Het sclerotoom geeft aanleiding tot de wervels en bijbehorende ribben, pezen, en andere weefsels, zoals vasculaire cellen van de dorsale aorta, tussenwervelbloedvaten,en meninges12, 13. Het dermomyotoom produceert twee componenten: het myotoom en het dermatoom., Het myotoom geeft aanleiding tot de musculatuur van de rug, ribbenkast, ventrale lichaamswand en ledematen. Het dermatoom geeft aanleiding tot de dermis van de rug, hoewel de term dermomyotoom soms wordt gebruikt om dit gebied te beschrijven, omdat een recente studie heeft aangetoond dat dit centrale gebied van het dermomyotoom ook aanleiding gaf tot spieren in kuikenbryos14.

het laterale plaatmesoderm vormt de splanchnische mesoderm, somatische mesoderm en extra-embryonale membranen, zoals blijkt uit een studie van jonge embryos15., Het splanchnische mesoderm geeft aanleiding tot componenten van de bloedsomloop, zoals het hart, bloedvaten en bloedcellen, terwijl het somatische mesoderm het bekken skelet en mesodermale componenten van de ledematen vormt, met uitzondering van de spieren, die zijn afgeleid van de dermomyotome14, 16. Het tussenliggende mesoderm vormt het urogenitale systeem, met inbegrip van de nieren en de gonaden8.,

specificatie van het presomitische mesoderm

het vroege paraxiale mesoderm wordt aangeduid als het presomitische mesoderm, en bestaat uit bilaterale strepen van mesenchymale cellen grenzend aan de notochorden17. Het presomitische mesoderm is afgeleid van de primitieve streep of neuromesodermale voorlopercellen in de staartknop, zoals aangetoond in studies met muizen en vogels embryos18,19. In deze stappen, Noggin geproduceerd door de notochord beschermt het paraxiale mesoderm van lateralisatie door BMPs geproduceerd door de tussenliggende mesoderm en laterale plaat mesoderm9,10., Deze gradiënt is cruciaal voor mesodermale cel lot determinatie9, 10. Wanneer Noggin-expressiecellen werden geïmplanteerd in het vermoedelijke laterale plaatgebied, werden somitische weefsels gevormd in het oorspronkelijke laterale plaatgebied van chick embryos10. Dit toont aan dat het paraxiale mesoderm en laterale plaat mesoderm gemeenschappelijke voorlopers in de primitieve streep delen, en dat het cel lot plastic is, afhankelijk van de gradiënten van BMP-activiteit.

WNT-signalering is een andere cruciale route in deze processen., Wnt3a wordt wijd uitgedrukt in de primitieve streep en staartknop, zoals blijkt uit een studie van mice18. Verlies van functie van Wnt3a of Ctnnb1, een gen dat codeert voor β-catenine, leidde tot een verlies van paraxiale mesoderm-voorlopercellen en hun derivaten, het presomitische mesoderm en somieten in de muismembryo ‘ S18. Belangrijke transcriptionele regulatoren in de presomitische mesoderm specificatie, waaronder Brachyury (T), Tbx6 en Mesogenin1 (Msgn1), zijn bekend als downstream factoren van WNT signalering 20.,

T, de T-box transcriptie factor21, wordt uitgedrukt in de primitieve streep, de staartknop, het vroege mesoderm en het primitieve ectoderm naast de primitieve streep, de notochordale plaat en de notochorda, zoals blijkt uit studies van muismembryo ‘ S22. Klassieke genetische analyses met behulp van spontane mutant muizen bleek dat T essentieel is voor mesoderm formation22, 23. Verlies van functie van T veroorzaakte een verstoring van de primitieve streepvorming en onvoldoende mesodermvorming bij muizen23.,

Tbx6, de T-box transcriptiefactor, wordt aanvankelijk uitgedrukt in de primitieve streep, en later in de staartknop en het presomitische mesoderm24. Studies met muizenembryo ‘ s tonen aan dat tbx6-expressie in het paraxiale mesoderm beperkt is tot het presomitische mesoderm en snel wordt gedegreguleerd als somietvormen24. De uitdrukking van Tbx6 overlapt dus die van T in de primitieve streep en staartknop, hoewel T op een eerder punt in de primitieve streep wordt uitgedrukt24. Het verlies van functie van tbx6 in muizen resulteerde in omzetting van het veronderstelde presomitic mesoderm in neurale weefsel25., In tbx6-knockoutmuizen werd Sox2, een lid van de SRY-gerelateerde high mobility group box met genen, ectopisch uitgedrukt in een presomitisch mesoderm gebied; Sox2 werd niet uitgedrukt in dat gebied in wild-type mice25. Aangezien Sox2 bekend staat als een kritische factor voor neuro-ectodermale ontwikkeling, geeft dit aan dat tbx6 presomitische mesoderm specificatie bevordert door sox2 expressie en neurale fates25 te onderdrukken.

Msgn1, de basis helix-loop-helix (bhlh) transcriptiefactor, wordt uitgedrukt in het paraxiale mesoderm van gastrulatie tot somietvorming26., De overexpressie van Msgn1 in muizen breidde tbx6-uitdrukkende gebieden door de stam uit, resulterend in uitbreiding van het presomitic mesodermgebied in anterior27. Het verlies van functie van Msgn1 verminderde de tbx6-expressie in het presomitische mesoderm27, en veroorzaakte een volledig falen van somietvorming en segmentatie van de romp en staart in mice26. Deze resultaten wijzen erop dat Msgn1 een andere determinant is van de presomitische mesoderm fate specificatie.,

specificatie van neuromesodermale voorlopercellen

in het posterieure gebied van het embryo wordt het paraxiale mesoderm afgeleid van een celpopulatie die neuromesodermale voorlopercellen worden genoemd, die bipotentieel onderscheiden kunnen worden in zowel mesodermale als ectodermale celtypen, zoals aangetoond in een muizenonderzoek28. Het cel lot wordt bepaald door verscheidene morfogenen die langs de anterior–posterior as worden uitgedrukt., Histologische studies met muizenembryo ‘ s hebben aangetoond dat Fgf8 en Wnt3a in hoge mate tot expressie komen in de gewervelde staartknop, terwijl de gradiënt retinoic acid (RA) wordt geproduceerd uit het somiet en de neurale plate29. Fgf8 en Wnt3a werden gevonden om zowel Msgn1 als tbx6 op te heffen, resulterend in de bevordering van presomitic mesoderm specificatie door sox2 uitdrukking en neurale cel lot specificatie in muismembryos25,30 te onderdrukken.,

Loss of function analyse met aldehyde dehydrogenase 1 family member A2 (Raldh2), die fungeert als een katalysator van RA synthese, toonde aan dat de Raldh2−/− muis embryo ‘ s vertoonden verhoogde fgf8 expressie in het voorste deel van het embryo29. De deficiënte muizen vertoonden ook een verminderde vorming van somieten met een afname van Sox2-positieve en Sox1-positieve neuroectodermale nakomelingen, en een toename van tbx6-positieve presomitische mesodermale progenie29. Het fenotype van verminderde somietvorming bij Raldh2 – / – muizen werd gered door behandeling met een FGF-receptorantagonist29., Deze bevindingen wijzen erop dat RA direct de uitdrukking van Fgf8 en Tbx6 onderdrukt, resulterend in de specificatie van het cellot aan neurale celtypes met upregulation van Sox2. Zij stellen verder voor dat het evenwicht van signalerende activiteiten tussen deze tegengestelde morfogenen een belangrijke determinant van neurale en mesodermale celvet IS29,30.

Somitogenese

het somiet wordt afgeleid van het voorafgaande presomitische mesoderm door middel van een reeks dynamische morfogenetische gebeurtenissen waarbij cyclische signalering is betrokken., De periodiciteit van somitomeervorming wordt geproduceerd door de segmentatieklok die in het presomitische mesoderm werkt. Een studie met muizenembryo ‘ s toonde aan dat dit segmentale voorpatroon aan het “determinatiefront” wordt gedefinieerd, wat toekomstige somitische grenzen creëert 31. Dit proces verloopt volgens een “klok en golffront model”: een klok bepaalt de tijd, en een golffront bepaalt de plaats voor de segmentatie32. Mesenchymal-epithelial overgang (MET) is een ander essentieel proces voor somitogenesis, aangezien het bij epithelial somite formation33 betrokken is., De Studies met muizenembryo ‘ s tonen aan dat tijdens deze processen, msgn1 wordt downregulated, maar verscheidene andere markers, met inbegrip van Mesp2, Paraxis, Pax3, Foxc1/2, en Meox1/2, worden upregulated 9,34,35,36.

Segmentatieklok

de belangrijkste signaalwegen in de segmentatieklok zijn de inkeping–, Wnt/B-catenine-en FGF-routes, die integreren om een moleculair netwerk te vormen en een reizende golf van genexpressie langs de embryonale as te genereren., De globale analyse van de genuitdrukking in muizen toonde aan dat de inkeping – en FGF-verwante cyclische genen meestal in de tegenovergestelde fase van de WNT-cyclische genen oscilleerden, die kruisverwijzing tussen deze signalerende pathways37,38 voorstellen. Bij muizen wordt goed begrepen dat de klok in elke regio van het presomitische mesoderm een negatief terugkoppelingsmechanisme is dat gericht is op de activiteiten van de transcriptiefactor Hes739,40. Hes7 wordt aanvankelijk geactiveerd door FGF het signaleren, en dan wordt het gecontroleerd door Inkepingsactivity40. Hes7 onderdrukt zijn eigen transcriptie om een oscillerend patroon van expressie39 te genereren., Het signaleren van de inkeping activeert mesodermale posterior 2( Mesp2), een transcriptiefactor van bHLH, die de weg van de inkeping via lunatic fringe (L-fng) 41 onderdrukt. Dus, inkeping activiteit oscilleert in het presomitische mesoderm als een”Notch klok oscillator” 42. FGF signalerend oscilleert ook via phosphorylation van extracellulair signaal-geregeld kinase, een FGF signalerend stroomafwaarts molecuul, die ook in mice43 werd aangetoond.

Determination front and segmentation

Mesp2 is een hoofdregulator van het begin van segmentatie35., Mesp2 wordt uitgedrukt in het beginstadium van segmentatie in het presomitische mesoderm35, en zijn uitdrukking is beperkt tot het rostrale compartiment door de oscillatoren van de inkeping en FGF routes, zoals blijkt uit een studie van muismembryos43. De uitdrukking Mesp2 wordt geactiveerd door de weg van de inkeping in het voorste deel van veronderstelde somite44, terwijl het door FGF wordt onderdrukt die in het achterste deel signaleren, resulterend in de vorming van voorafgaande en posterior borders35,45. Dit model wordt ondersteund door verschillende bewijzen., Eerst, werd mesp2 uitdrukking sterk onderdrukt in inkeping mutant muizenembryo ‘ s, zoals Dll1-null En RBP-jk-null embryos40. Ten tweede, werd het mesp2-uitdrukkende domein verschoven in het posterior presomitic mesoderm in afwezigheid van FGF signalerend in muismembryos43.

zoals eerder beschreven speelt Mesp2 een cruciale rol in de vorming van de rand van somieten segmenten en in het vaststellen van de rostrocaudale patronen van elke somite35,42. Mesp2-null muizenembryo ‘ s werden getoond om nonsegmented somite met volledig caudalized somite Derivatives te hebben35., De inkepingactiviteit is vereist voor de caudalisatie van het somiet, aangezien de afwezigheid ervan in het caudale compartiment resulteerde in een gerestraald fenotype in mice46. Met betrekking tot het mechanisme van mesp2-gemedieerde somite patterning, toonde een studie in muizenembryo ‘ s aan dat Mesp2 de activiteit van de inkeping in het rostrale compartiment onderdrukt door Mastermind-like 1, een van de kerncomponenten van het intercellulaire domein complex van de inkeping te destabiliseren 47. Dit leidt tot de vorming van rostrocaudal via differentiële activiteit van de Inkeping47.,

een onderzoek met muizenembryo ‘ s toonde aan dat Mesp2 zijn Doelrimp2 activeert, wat de mesp2-expressie onderdrukt door de remming van Tbx6 in een negatieve terugkoppelingslus, wat leidt tot de vorming van de volgende segmentgrens48. Een ander onderzoek bij muizen heeft aangetoond dat Mesp2 ook Eph opreguleert in het voorste gedeelte van somitomeren, wat wordt gevolgd door de opregulatie van ephrin in de tegengestelde achterste helft van de meer voorafgaande somitomere49., Dan, scheiding van de somite van het voorste uiteinde van het presomitic mesoderm vindt plaats op de grens tussen ephrin – en Eph-uitdrukkende cellen49. Dit patroon wordt achtereenvolgens herhaald in het proces van somitogenesis42.

mesenchymale-epitheliale overgang

MET is nodig om de epitheliale laag van het somiet te vormen tijdens de somitogenese, aangezien het presomitische mesoderm alleen uit mesenchymale cellen bestaat., Een studie met muizenembryo ‘ s toonde aan dat zonder MET, noch het epitheliale somiet noch het dermomyotoom zich goed kan vormen; de afwezigheid van MET leidt tot afwijkingen van het axiale skelet, zoals talrijke patroongebreken van de musculatuur in het axiale skelet, ledematen en lichaamswand33. Tijdens ontmoet in de toekomstige somatische grenzen, neemt de buitenepitheliaale laag apical–basale polariteit aan en drukt N-cadherin, β-catenin, en F-actin in apical adherens junctions50 uit., Dit proces wordt intiem geregeld op een ruimtelijke en temporele manier langs de anterior–posterior as, zoals blijkt uit een studie in vogels50.

Paraxis, een bhlh-transcriptiefactor, wordt uitgedrukt in het presomitische mesoderm en somieten. Paraxis is onmisbaar voor epithelialisatie in het ontwikkelingsproces van somite33. Paraxis-null muizen hadden geen epitheliale somieten, hoewel de somieten werden gesegmenteerd in losse mesenchymale eenheden van ongeveer de juiste grootte en periodiciteit als somieten in het paraxiale mesoderm33., De mutanten vertoonden ook skeletafwijkingen, zoals caudale agenesis33. Deze feiten suggereren dat Paraxis nodig is voor de vorming van het epitheliale somiet, maar niet voor segmentatie van het paraxiale mesoderm.

Somitisch aangetroffen in de muis en kuiken paraxiaal mesoderm is afhankelijk van WNT signalering vanaf het bovenliggende oppervlak ectoderm51, 52. Hoewel segmentatie van het paraxiale mesoderm zelfs met de verwijdering van het oppervlakte-ectoderm werd gehandhaafd, kwam somitic MET niet voor in mice52. Verlies van WNT-signalering veroorzaakte verlies van Paraxisuitdrukking en SOMITISCHE ontmoeting in mice52., Daarnaast induceerde wnt6-expressie in het oppervlakte-ectoderm SOMITISCH voldaan, en ectopische wnt6-expressie verving een gebrek aan oppervlakte-ectoderm en β-catenine-afhankelijke processen in kuikenbryo53. Bovendien redde de gedwongen uitdrukking van paraxis somite epithelialisatie in de afwezigheid van WNT signaleren in kuikenbryos54. Anderzijds, paraxis−/− muis embryo ‘ s toonden verminderde expressie van downstream genen in de WNT en Notch signalerende wegen, evenals verminderde expressie van Meox1/2 en Pax1, die nodig zijn voor de juiste somite vorming en specificatie, respectievelijk 55., Deze feiten suggereren dat paraxis deelneemt aan WNT signaalgemedieerde epithelialisatie in PSM55.

een eerder rapport toonde aan dat Meox1 en Meox2 samen worden uitgedrukt in de epitheliale somieten, sclerotoom en ledemaatknoppen, terwijl het dermomyotoom alleen Meox156 tot expressie brengt. Meox1-null mutant muizen hadden gebreken in axiale skeletontwikkeling maar niet spierontwikkeling57, terwijl Meox2-null mutant muizen een gebrek aan ledemaatspieren, evenals een over het algemeen verminderde spiermassa, maar geen abnormaliteit in het axiale skeleton56., Deze resultaten suggereren dat Meox1 Meox2 vervangt in het sclerotoom, maar niet in het myotoom en dat Meox2 compenseert voor het gebrek aan Meox1 in het myotoom, maar niet in het sclerotoom.

Foxc1 en Foxc2, leden van de gevleugelde helix transcriptiefactoren, komen tot expressie in vele weefsels die de somieten, hoofdmesoderm, en endotheliale en mesenchymale cellen van het zich ontwikkelende hart en bloedvaten vormen, zoals aangetoond in muismembryos36. Muizenembryo ‘ s zonder Foxc1 en Foxc2 hadden geen epitheliale somiet of morfologische segmentatie van het paraxiale mesoderm36., Paraxis was niet detecteerbaar in het presomitische mesoderm en somiet gebied in de mutant, wat suggereert dat Foxc1 en Foxc2 stroomopwaarts van paraxis zijn tijdens het somiet vormingsproces 36. Een ander rapport toonde aan dat het paraxiale mesoderm in Foxc1/2 gemuteerde muizen in het tussenliggende mesoderm werd verwerkt, dat pax2 uitdrukt; Pax2 is een belangrijke transcriptiefactor in het tussenliggende mesoderm58. Er werd echter geen significante verandering ontdekt in de expressie van Bmp4 of Noggin, die mesodermale vetten58 kan regelen., Bovendien resulteerde misexpressie van Foxc1 of Foxc2 in het vermoedelijke tussenliggende mesoderm van muizenembryo ‘ s in Conversie van het cell fates van het tussenliggende naar paraxiaal mesoderm en somiet, maar niet naar de laterale plaat mesoderm58. Deze resultaten suggereren plasticiteit van het cel lot tussen het tussenliggende mesoderm en het paraxiale mesoderm, met Foxc1 en Foxc2 bijdragen tot somite segmentatie in het paraxiale mesoderm. Samen tonen deze resultaten aan dat Foxc1 en Foxc2 essentieel zijn voor paraxiale mesoderm differentiatie en lot bepaling.,

specificatie van het somiet

het sclerotoom is afgeleid van een ventromediaal deel van het somiet en wordt gevormd door epitheliaal–mesenchymale overgang, terwijl het dermomyotoom is afgeleid van het epitheliale dorsolaterale deel van de somite59. Het sclerotoom is een mesenchymisch weefsel waarin de belangrijkste regulatoren, waaronder Pax1, Pax9, Nkx3.2 (Bapx1) en Sox9, specifiek worden uitgespreid60. Aan de andere kant, Pax3 en Myf5 zijn upstream factoren van MyoD die betrokken zijn bij spierontwikkeling, zoals blijkt uit studies van muis embryos61., Pax3 wordt aanvankelijk uitgedrukt in de vormende somiet, maar zijn uitdrukking wordt downregulated tijdens specificatie in het sclerotoom, terwijl het blijft uitgedrukt in de dermomyotome62.

Sonic hedgehog (Shh) wordt afgescheiden van de notochord en vloerplaat van de neurale tube63. De Studies met muis en vogelembryo ‘ s tonen aan dat Shh als cruciale molecuul in sclerotome formation62,63 functioneert. Shh mutant muizen ontbrak wervelkolommen, en slechts een paar rudimentaire rib kraakbeen werden gevormd64., Muismembryo ‘ s met schrapping van zowel Gli2 als Gli3, de stroomafwaartse factoren van Shh, vertoonden ernstig verminderde expressie van Pax1 en Pax9; verder was Sox9-expressie niet op te sporen in somites65. Echter, Shh-null muizen toonden nog steeds voorbijgaande pax1 expressie. Deze resultaten impliceren dat Shh een cruciale inductor is voor Pax1, Pax9 en Sox9 via Gli2 en Gli365, hoewel andere signalen ook betrokken kunnen zijn bij de inductie64. Studies bij muizen en vogels toonden aan dat Noggin tot expressie kwam in de knoop, notochordus en dorsaal somiet en dat het bmp4-activiteit remde tijdens sclerotoomspecificatie 63,66., Shh concurreerde ook met WNT signalering van de dakplaat en het oppervlak ectoderm, en Wnt functioneerde op deze locaties om de somite epitheliale toestand te handhaven en het dermomyotoom in kuiken embryos62 te induceren. Collectief, tonen deze resultaten aan dat hoge niveaus van Ssst-activering en lage niveaus van WNT en BMP het signaleren worden vereist om sclerotomal lot te bepalen.

Pax1 en Pax9, transcriptiefactoren van de PAX-familie, worden specifiek uitgedrukt in het grootste deel van de sclerotomen. Homozygote pax1-null pasgeboren muizen vertoonden ernstige afwijkingen in het axiale skelet67., Aan de andere kant vertoonden homozygote pax9-gemuteerde muizen skeletafwijkingen in de ledematen en de schedel, maar vertoonden geen duidelijke afwijkingen in het axiale skelet68. Bovendien vertoonden pax1 / Pax9 dubbelmutante muizen veel ernstiger fenotypen dan Pax1 enkele homozygote mutanten; pax1/Pax9 dubbelmutanten missen volledig weefsels afgeleid van het mediale deel van het sclerotoom, zoals de wervellichamen, de tussenwervelschijven en de proximale delen van de ribs69., De condensatie van het ventromediale sclerotoom rond de notochorda werd ook voorkomen bij de dubbele mutanten, wat resulteerde in een aantasting van chondrogenese en wervelformatie69. Bovendien bleek uit een reddingsexperiment bij muizen dat Pax1 de pax9-functie compenseerde, terwijl Pax9 de pax1-functie niet compenseerde69.

Nkx3. 2 (Bapx1) is een homeobox-bevattende transcriptiefactor die wordt uitgedrukt in het sclerotoom tijdens de vroege ontwikkeling van embryonale muizen70. Een gerichte verstoring van de Nkx3.,2 gen bij muizen resulteerde in letale skeletdysplasie met abnormale ontwikkeling van de wervelkolom en Craniofaciale boten70, en een falen van kraakbeenontwikkeling met verminderde expressie van Sox9 en type II collagen69. Bovendien ging de condensatie van sclerotomale cellen in het wervelanlagen rond de notochordus volledig verloren tijdens de vroege embryogenese in Nkx3.2 mutant mice71. Analyses van muizenembryo ‘ s met een dubbele mutatie van Pax1/Pax9 toonden aan dat nkx3.2 expressie in het sclerotoom de aanwezigheid van zowel Pax1 als Pax9 in een dosisafhankelijke manier72 vereiste. In dezelfde studie, Nkx3.,2 werd gevonden om door de overexpressie van Pax1 zelfs zonder Shh worden veroorzaakt. Verder hebben Pax1 en Pax9 de nkx3.2 promotor getransacteerd door directe interactie met DNA, wat aangeeft dat Nkx3.2 een direct doelwit is van Pax1 en Pax972. Deze resultaten suggereren dat Nkx3.2 stroomafwaarts van Pax1 en Pax9 functioneert, en een cruciale rol speelt in chondrogenese en wervele ontwikkeling71.

Meox1 en Meox2 zijn essentieel voor de vorming van somieten, zoals hierboven beschreven, en ze dragen bij aan de ontwikkeling van somieten., Meox1 / 2 dubbele mutant muizen misten pax1 expressie in het paraxiale mesoderm, en ze vertoonden een verzwakking van pax3 en Pax7 expressie, resulterend in een mislukking van dermomyotoomdifferentiatie34. Deze tekortkomingen leidden tot afwijkingen in het axiale skelet, zoals een gebrek aan normale wervelkoloms34, evenals belangrijke defecten in de ontwikkeling van de somite-afgeleide skeletspier34. Bovendien was de expressie van Nkx3.2 bij muizen met mutaties in zowel Meox1 als Meox2 veel ernstiger dan bij muizen met een enkele meox1 mutatie34., Deze resultaten suggereren dat Meox1 en Meox2 coördineren met en compenseren voor elkaar tijdens sclerotoom en dermomyotoom ontwikkeling.

deelverzamelingen van het sclerotoom

vanwege zijn locatie is het sclerotoom in contact met verschillende celpopulaties die verschillende signaalmoleculen produceren, wat resulteert in de vorming van verschillende subpopulaties langs de ventrale-dorsale, mediale–laterale en anterieure–posterieure axes12. Deze conclusies werden voornamelijk getrokken uit studies bij vogels.,

het centrale deel van het sclerotoom vormt de mesenchymale kern van het epitheliale somiet, dat voornamelijk bijdraagt aan de vorming van tussenwervelschijven en gewrichten van de wervelkolom73. Zo noemde Christus dit sclerotomale subdomein het “arthrotome” 12. Het dorsale deel van het sclerotoom bevindt zich dicht bij het myotoom. FGF ligands, zoals Fgf8, worden afgescheiden van myotome en veroorzaken scleraxis expression74. Deze signalerende activiteiten geven aanleiding tot de syndetome bevolking, die een voorloper van de vertebrale pezen en ligaments74 is., In de dorsomediale en laterale delen van het sclerotoom wordt de pax1-expressie door BMP4 vanuit de dorsale neurale buis, tussenliggende mesoderm en laterale plaat mesoderm downreguleerd, wat leidt tot de ontwikkeling die onafhankelijk is van notochordale signalen75, 76. Het dorsomediale deel van het sclerotoom vormt de ruggengraat en de boog, terwijl het laterale deel van het sclerotoom de distale ribs75 vormt. Dit hangt af van Bmp4 afgescheiden van de dorsale neurale buis en laterale plaat mesoderm75. Bovendien zijn deze twee delen verstoken van pax1 expression75., Het mediale sclerotoom naast het laterale oppervlak van de neurale buis werd geïdentificeerd, als een populatie die aanleiding geeft tot de bloedvaten en hersenvliezen van het ruggenmerg77. In antwoord op signalerende molecules die van de notochord worden afgescheiden, drukt de ventromedial sclerotome sterk Pax1 uit en migreert medially naar de notochord. Deze cellen vormen de perinotochordale buis, die aanleiding geeft tot de wervellichamen en tussenwervelschijven78. Laatste, ventraal-posterieur sclerotoom met endothelial precursor potentieel werd onlangs genoemd endotome13, 79., Dit deel van het sclerotoom migreert en onderscheidt zich in vasculaire cellen van de dorsale aorta en tussenwervelbloedvaten, zoals aangetoond in studies met kuiken79,80.