Op 5 oktober 2020 stelde het Center for Drug Evaluation and Research (CDER) van de Food and Drug Administration (FDA) de intrekking van de goedkeuring voor Makena (hydroxyprogesterone caproate injection) voor, het enige geneesmiddel dat is goedgekeurd voor de preventie van terugkerende vroeggeboorte.1 hier vatten we onze beweegredenen voor deze aanbeveling samen.
Ongeveer 10% van de Amerikaanse geboorten komt elk jaar voortijdig voor (vóór de zwangerschap van 37 weken)., De vroeggeboorte is een belangrijk volksgezondheidsprobleem, dat de risico ‘ s van neonatale dood, complicaties, en gevolgen op lange termijn zoals permanente neurologische stoornis verhoogt.2 “spontane” vroeggeboorte, een slecht begrepen syndroom, mist vaak een duidelijke trigger en is verantwoordelijk voor ongeveer drie vierde van de gevallen.
Tabel 1.
Tabel 1. Werkzaamheidsresultaten van Makena in onderzoek 002. in 2011 keurde de FDA Makena goed voor de preventie van recidiverende vroeggeboorte bij vrouwen met een singleton zwangerschap en een eerdere spontane Singleton vroeggeboorte., Deze goedkeuring was gebaseerd op bevindingen uit onderzoek 002, een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin 463 vrouwen met een eenlingzwangerschap en eerdere spontane vroeggeboorte uit 19 Amerikaanse klinische centra aan de universiteit werden opgenomen en toonde aan dat hydroxyprogesteroncaproaat, het werkzame bestanddeel van Makena, het risico op terugkerende vroeggeboorte verminderde (zie Tabel 1).
een geneesmiddel dat premature geboorte voorkomt is alleen klinisch relevant als het de neonatale resultaten verbetert., In studie 002 was er geen significant verschil tussen Makena en placebo in het samengestelde eindpunt voor neonatale uitkomsten. Hoewel 3 van de 15 beoordeelde maten van neonatale complicaties statistisch significante verbeteringen lieten zien met Makena, werd geen van de analyses aangepast voor meerdere statistische tests, een tekortkoming die de kans op vals-positieve bevindingen verhoogt en ze weerspiegelen mogelijk geen echte behandelingseffecten., Omdat onderzoek 002 niet adequaat was ontworpen om te bepalen of Makena neonatale voordelen biedt, had de FDA het bedrijf kunnen verplichten om een definitieve neonatale uitkomsten studie uit te voeren voordat het werd goedgekeurd. Een dergelijke eis zou echter de toegang tot dit medicijn aanzienlijk hebben vertraagd, dat veelbelovend leek voor een ernstige aandoening zonder goedgekeurde behandelingen. Daarom verleende het agentschap versnelde goedkeuring op basis van het effect van het geneesmiddel op een surrogaateindpunt dat redelijkerwijs waarschijnlijk klinisch voordeel voorspelde.,4 de FDA stelde vast dat de vermindering van het aantal recidiverende vroeggeboorte een surrogaateindpunt was dat redelijkerwijs waarschijnlijk het voordeel voor de pasgeborene voorspelde.
bij versnelde goedkeuring moeten post-approvalstudies het klinisch voordeel bevestigen; anders kan het geneesmiddel uit de handel worden genomen., De FDA aanvaardt enige onzekerheid over het effect van een geneesmiddel op het moment van versnelde goedkeuring en aanvaardt dat het uiteindelijk niet kan worden aangetoond dat het het verwachte klinische voordeel biedt; deze onzekerheid wordt afgewogen tegen de risico ‘ s van het uitstellen van de toegang tot geneesmiddelen die belangrijke vooruitgang kunnen opleveren voor ernstige aandoeningen.
Tabel 2.
Tabel 2. De resultaten van de werkzaamheid van Makena in onderzoek 003.
in Makena ‘ s required post approval confirmatory trial (studie 003) werden 1708 vrouwen uit negen landen willekeurig toegewezen om Makena of placebo te krijgen., De toelatingscriteria waren dezelfde als die in proef 002. Het onderzoek had een coprimary eindpunt voor de werkzaamheid: het percentage vrouwen dat beviel vóór de 35 weken zwangerschap en het percentage neonaten met ten minste één van de zes nadelige gezondheidsuitkomsten gerelateerd aan prematuriteit (neonataal overlijden, graad 3 of 4 intraventriculaire bloeding, respiratory distress syndrome, bronchopulmonaire dysplasie, necrotiserende enterocolitis en sepsis). Het eindpunt van de neonatale uitkomsten werd opgenomen om het klinisch voordeel voor de pasgeborene te verifiëren., Studie 003 toonde geen effect aan van Makena op het surrogaateindpunt van premature geboorte, wat in tegenspraak was met de bevindingen van studie 002, noch toonde het een effect aan op neonatale uitkomsten (zie Tabel 2).
We erkennen dat de demografische gegevens van de twee onderzoekspopulaties verschilden ondanks het feit dat de onderzoeken dezelfde inschrijvingscriteria hadden. CDER voerde analyses uit om te onderzoeken of deze verschillen de inconsistente werkzaamheidsbevindingen verklaarden en of een subgroep van patiënten in studie 003 een voordeel kreeg.,
studie 002 werd alleen uitgevoerd in de Verenigde Staten, terwijl 75% van de studie 003 patiënten in andere landen was. Omdat onderzoek 003 groter was, was het aantal Amerikaanse vrouwen dat eraan deelnam (391) vergelijkbaar met dat in onderzoek 002 (463). We vonden geen bewijs van een behandelingseffect voor Makena bij zowel Amerikaanse als niet-Amerikaanse deelnemers in onderzoek 003, dus de geografische regio verklaarde het gebrek aan werkzaamheid niet.
De onderzoeken verschilden in hun deelname van zwarte vrouwen, die 59% (273) van de deelnemers aan studie 002 voor hun rekening namen, maar slechts 7% (114) van de deelnemers aan studie 003., Op één na waren alle zwarte vrouwen in proces 003 afkomstig uit de Verenigde Staten, goed voor 29% van de Amerikaanse inschrijvingen. Deze verschillen zijn opmerkelijk omdat de zwarte vrouwen van de V. S. op verhoogd risico voor vroeggeboorte zijn. Echter, we vonden geen bewijs van een behandeling effect in de VS zwarte vrouwen of de VS niet-zwarte vrouwen in Trial 003 — terwijl in Trial 002, Makena verminderde het risico van recidiverende vroeggeboorte bij zowel zwarte en niet-Zwarte deelnemers., Het ontbreken van zelfs maar een trend naar werkzaamheid bij zowel zwarte als niet-zwarte vrouwen in studie 003 stelt dat het kleinere percentage zwarte vrouwen in studie 003 het gebrek aan werkzaamheid niet verklaart.
vrouwen in Makena onderzoek 003 met premature geboorte (<35 Wk) volgens risico op recidiverende premature geboorte.
risicofactoren zijn onder meer Zwart ras, voorgeschiedenis van meer dan één spontane vroeggeboorte, alleenstaande of zonder partner, middelengebruik tijdens de zwangerschap en 12 jaar onderwijs of minder. Aangepast van CDER.,
studie 002 had ook een groter deel van de deelnemers met bepaalde risicofactoren voor vroeggeboorte, zoals meer dan één eerdere spontane vroeggeboorte en een lagere sociaaleconomische status. We categoriseerden proef 003 deelnemers als zijnde op een hoger of lager risico voor premature geboorte op basis van hun aantal risicofactoren. Degenen met een hoger risico hadden een hoger percentage vroegtijdige geboorte in het onderzoek dan degenen met een lager risico; Er was echter geen bewijs van een behandelingseffect voor Makena in welke risicogroep dan ook (Zie grafiek)., In deze analyses en andere vooraf gespecificeerde en post-hoc analyses, konden we geen studie 003 subpopulatie identificeren die profiteerde van Makena.
in oktober 2019 hebben we een adviescommissie bijeengeroepen om de effectiviteit van Makena te bespreken.5 commissieleden stemden unaniem dat Studie 003 het klinische voordeel van Makena voor neonatale resultaten niet verifieerde. Dertien van de 16 leden stemden dat er geen substantieel bewijs is van de effectiviteit van de drug in het verminderen van recidiverende vroeggeboorte., Negen leden adviseerden om Makena ‘ s goedkeuring in te trekken, terwijl zeven adviseerden om de versnelde goedkeuring te behouden en een nieuw confirmatief proces te eisen.
op basis van het volledige bewijsmateriaal concludeerde CDER dat intrekking van Makena gerechtvaardigd is. De wettelijke autoriteit en de regelgeving van de FDA bepalen dat het Agentschap een versnelde goedkeuring kan intrekken wanneer de post-approval proef er niet in slaagt om klinisch voordeel te bevestigen of wanneer het geneesmiddel niet veilig of effectief blijkt te zijn. Aan beide voorwaarden is voldaan voor Makena., Studie 003 slaagde er niet in om zowel het klinisch voordeel voor pasgeborenen te verifiëren als Om een afname van de vroeggeboorte te onderbouwen.
hoe ziet CDER de tegenstrijdige resultaten van deze goed uitgevoerde gerandomiseerde onderzoeken? Ondanks meerdere analyses konden we deze inconsistente bevindingen niet met elkaar verzoenen, zelfs niet wanneer we ons alleen richtten op Amerikaanse vrouwen, zwarte of niet-zwarte vrouwen, of vrouwen met een hoger risico in onderzoek 003. Daarom kunnen we de verschillende resultaten niet toeschrijven aan verschillen in patiëntenpopulaties of risiconiveau., Bovendien was onderzoek 003 bijna vier keer zo groot als onderzoek 002 en was het voldoende uitgerust om vergelijkbare relatieve risicoreducties te detecteren, zelfs met aanzienlijk lagere percentages terugkerende premature geboorten. Daarom kunnen we het gebrek aan werkzaamheid in Trial 003 niet toeschrijven aan een gebrek aan macht in de opzet van de trial.
bovendien was het percentage deelnemers dat voldeed aan de werkzaamheidseindpunten in studie 003 vrijwel identiek in de Makena-en placebogroepen., Dit gebrek aan een trend in de richting van een behandelingseffect werd ook waargenomen in subgroepanalyses, inclusief die op basis van ras en andere risicofactoren. Als de inconsistente resultaten van de proeven beschikbaar waren geweest op het moment dat de eerste aanvraag voor het in de handel brengen werd ingediend, zouden we tot de conclusie zijn gekomen dat er onvoldoende bewijs was voor de werkzaamheid. Ook CDER beschikt nu niet over voldoende bewijzen van doeltreffendheid om Makena op de markt te laten komen.,
wij sympathiseren met vrouwen die een risico lopen op recidiverende vroeggeboorte die kan leiden tot de dood of significante levenslange gezondheidseffecten bij pasgeborenen, maar het op de markt houden van een geneesmiddel waarvan niet is aangetoond dat het effectief is voor dit gebruik, beschermt of bevordert hun gezondheid niet. We blijven ons inzetten om samen te werken met de wetenschappelijke gemeenschap, stakeholders en drugontwikkelaars om effectieve en veilige geneesmiddelen sneller op de markt te brengen voor premature geboorte.
voorlopig blijft Makena beschikbaar. Wanneer CDER bepaalt dat een geneesmiddel moet worden ingetrokken, kan het bedrijf ermee instemmen om het in te trekken of een openbare hoorzitting te vragen., In dit geval heeft de onderneming verzocht te worden gehoord. De FDA-commissaris zal beslissen of het verzoek wordt ingewilligd en, als het wordt ingewilligd, zal dan beslissen of de goedkeuring wordt ingetrokken.