5.1 Farmacodynamische eigenschappen
werkingsmechanisme.
Finasteride is een competitieve en specifieke remmer van type II 5α-reductase waarmee het langzaam een stabiel enzymcomplex vormt. De omzet van dit complex is extreem traag (T1/2 ~ 30 dagen). Finasteride heeft geen affiniteit voor de androgen receptor en heeft geen androgene, antiandrogenic, oestrogenic, antioestrogenic, of progestational gevolgen., Remming van dit enzym blokkeert de perifere omzetting van testosteron naar androgeen dihydrotestosteron (DHT), wat resulteert in significante dalingen van serum en weefsel DHT concentraties. Finasteride veroorzaakt een snelle vermindering van de concentratie van serum DHT, die significante afschaffing binnen 24 uren na het doseren bereiken.haarfollikels bevatten type II 5α-reductase. Bij mannen met het verlies van het mannelijke patroonhaar, bevat de kalende hoofdhuid geminiaturiseerde haarfollikelen en verhoogde hoeveelheden DHT. Het beleid van finasteride vermindert scalp en serum DHT concentraties bij deze mannen., Bovendien lijden mannen met een genetische deficiëntie van type II 5α-reductase niet aan haaruitval bij mannen. Deze gegevens en de resultaten van de klinische studies bevestigen dat finasteride het proces remt verantwoordelijk voor miniaturisatie van de haarfollikelen van de hoofdhuid, leidend tot omkering van het kalende proces.
farmacodynamiek.
Finasteride had geen effect op de circulerende spiegels van cortisol, oestradiol, prolactine, schildklierstimulerend hormoon of thyroxine, noch had het effect op het plasmalipidenprofiel (bijv., totaal cholesterol, lipoproteïnen met lage dichtheid, lipoproteïnen met hoge dichtheid en triglyceriden) of minerale botdichtheid. In studies met finasteride werden geen klinisch significante veranderingen in luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) waargenomen. Gonadotropine-releasing hormone (GnRH) gestimuleerde niveaus van LH of FSH werden niet veranderd, wat erop wijst dat de regelgevende controle van de hypothalamus-hypofyse-testicularaxis niet werd beïnvloed. Er was geen effect op sperma parameters bij mannen behandeld met finasteride 1 mg/dag gedurende 48 weken.,Finasteride bleek zowel het C19-als het C21-steroïdmetabolisme te remmen en bleek daarom een remmend effect te hebben op zowel de hepatische als perifere type II 5α-reductase-activiteit. De serum DHT metabolieten androstenediol glucuronide en androsteron glucuronide werden ook beduidend verminderd. Dit metabolisch patroon is gelijkaardig aan dat waargenomen in individuen met een genetische deficiëntie van type II 5α-reductase die duidelijk niveaus van DHT hebben verminderd en die niet aan het mannelijke verlies van het patroonhaar lijden.
klinische studies.,
de werkzaamheid van finasteride werd aangetoond bij mannen (88% Blank) met lichte tot matige androgenetische alopecia (haaruitval bij mannen) tussen 18 en 41 jaar oud. Er waren drie dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van 12 maanden. De twee primaire eindpunten waren haartelling en zelfbeoordeling van de patiënt; de twee secundaire eindpunten waren beoordeling door de onderzoeker en beoordeling van foto ‘ s. De drie studies werden uitgevoerd bij 1.879 mannen met milde tot matige, maar niet volledige, haaruitval., Aan twee van de studies namen mannen deel met overwegend licht tot matig vertex haarverlies (n = 1.553). De derde ingeschreven mannen met milde tot matige haaruitval in de voorste midscalp gebied met of zonder vertex kalende (n = 326).
twee studies naar vertex kaalheid.
van de mannen die de eerste 12 maanden van de twee vertex kaalheidstudies voltooiden, kozen 1.215 ervoor door te gaan in dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, 12 maanden durende verlengingsonderzoeken., Er waren 547 mannen die finasteride kregen voor zowel de eerste studie als de eerste verlengingsperiode (tot 2 jaar behandeling) en 60 mannen die placebo kregen voor dezelfde perioden. De extensieonderzoeken werden gedurende 3 extra jaren voortgezet, waarbij 323 mannen finasteride kregen en 23 met placebo het vijfde jaar van de studie ingingen.om het effect van stopzetting van de behandeling te evalueren, kregen 65 mannen finasteride gedurende de eerste 12 maanden, gevolgd door placebo in de eerste 12 maanden verlengingsperiode., Sommige van deze mannen gingen verder in aanvullende extensiestudies en werden weer overgeschakeld op behandeling met finasteride, waarbij 32 mannen het vijfde jaar van de studie ingingen. Ten slotte waren er 543 mannen die placebo voor de eerste 12 maanden kregen gevolgd door finasteride in de eerste 12 maanden verlengingsperiode. Sommige van deze mannen gingen verder in aanvullende extensiestudies die finasteride kregen, met 290 mannen die het vijfde jaar van de studie ingingen (zie Figuur 1).
haartellingen werden bepaald door fotografische vergrotingen van een representatief gebied met actieve haaruitval., In deze twee studies bij mannen met vertex kaalheid, werden significante verhogingen van haartelling getoond bij 6 en 12 maanden in mannen die met finasteride worden behandeld, terwijl het significante haarverlies vanaf baseline in die met placebo worden behandeld werd aangetoond. Na 12 maanden was er 107 haarverschil ten opzichte van placebo (p < 0,001, finasteride vs placebo ) binnen een cirkel met een diameter van 1 inch (5,1 cm2).
Het Haaraantal bleef gehandhaafd bij mannen die finasteride tot 2 jaar gebruikten, wat resulteerde in een haarverschil van 138 tussen de behandelingsgroepen (p < 0.,001, finasteride vs placebo) binnen hetzelfde gebied. Bij mannen die met finasteride werden behandeld, werd de maximale verbetering in haartelling in vergelijking met basislijn bereikt tijdens de eerste twee jaar, en het haartelling werd boven basislijn gehandhaafd gedurende de 5 jaar van de studies. Het verschil tussen de behandelingsgroepen bleef ook toenemen gedurende de studies, resulterend in een haarverschil van 277 (p < 0,001, finasteride versus placebo ) na 5 jaar., Aldus, vergeleken bij basislijn, ging het haarverlies niet verder in de meerderheid van die mannen met finasteride worden behandeld; in tegenstelling, verergerde het haarverlies progressief in alle mensen in de placebogroep (zie Figuur 1).
patiënten die overschakelden van placebo naar finasteride (n = 426 Evalueerbare mannen) hadden een daling in haartelling aan het einde van de initiële placeboperiode van 12 maanden, gevolgd door een stijging in haartelling na 1 jaar behandeling met finasteride., Deze toename in haartelling was minder (56 haren boven de oorspronkelijke uitgangswaarde) dan de toename (91 haren boven de oorspronkelijke uitgangswaarde) waargenomen na 1 jaar behandeling bij mannen die aanvankelijk gerandomiseerd waren naar finasteride. Hoewel de toename van haartelling, met betrekking tot wanneer de therapie werd gestart, vergelijkbaar was tussen deze twee groepen, werd een hogere absolute haartelling bereikt bij patiënten die op behandeling met finasteride in de initiële studie werden begonnen. Dit voordeel werd gedurende de vijf jaar van de studies gehandhaafd., Een verandering van de behandeling van finasteride naar placebo (n = 48 Evalueerbare mannen) aan het einde van de initiële 12 maanden resulteerde in een omkering van de toename in haartelling 12 maanden later, na 24 maanden (zie Figuur 1).
na 12 maanden had 58% van de mannen in de placebogroep verder haarverlies (gedefinieerd als elke afname in haartelling vanaf baseline) vergeleken met 14% van de mannen behandeld met finasteride. Bij mannen die tot 2 jaar worden behandeld, toonde 72% van mannen in de placebogroep haarverlies aan, vergeleken met 17% van mannen die met finasteride worden behandeld., Bij 5 jaar, toonde 100% van mannen in de placebogroep haarverlies aan, vergeleken met slechts 35% van mannen die met finasteride worden behandeld.
zelfbeoordeling van de patiënt werd verkregen bij elk bezoek aan de kliniek op basis van een zelf toegediende vragenlijst, die vragen bevatte over hun perceptie van haargroei, haaruitval en uiterlijk. Deze zelfbeoordeling toonde een verhoging van hoeveelheid haar, een daling van haarverlies, en verbetering van verschijning aan bij mensen die met finasteride worden behandeld. De algehele verbetering ten opzichte van placebo werd al na 3 maanden waargenomen (p < 0.,05), met voortdurende verbetering over 5 jaar.de beoordeling door de onderzoeker was gebaseerd op een 7-puntsschaal die bij elk bezoek van de patiënt de toename of afname van het hoofdhaar evalueerde. Deze beoordeling toonde significant grotere toenames in haargroei bij mannen behandeld met finasteride in vergelijking met placebo vanaf 3 maanden (p < 0,001). Bij 12 maanden, beoordeelden de onderzoekers 65% van mannen die met finasteride worden behandeld zoals het hebben van verhoogde haargroei vergeleken met 37% in de placebogroep., Bij 2 jaar, beoordeelden de onderzoekers 80% van die mannen met finasteride worden behandeld aangezien het hebben van verhoogde haargroei vergeleken met 47% van die mannen met placebo worden behandeld. Bij 5 jaar, beoordeelden de onderzoekers 77% van die mannen met finasteride worden behandeld zoals het hebben van verhoogde haargroei, vergeleken met 15% van die mannen in de placebogroep worden behandeld.een onafhankelijk panel beoordeelde gestandaardiseerde foto ‘ s van het hoofd geblindeerd op basis van toename of afname van het hoofdhaar, met dezelfde 7-puntsschaal als de beoordeling door de onderzoeker., Bij 12 maanden, 48% van mannen behandeld met finasteride had een verhoging in vergelijking met 7% van mannen behandeld met placebo. Bij 2 jaar, werd een verhoging van haargroei aangetoond in 66% van mannen behandeld met finasteride in vergelijking met 7% van mannen behandeld met placebo. Bij 5 jaar, werd een verhoging van haargroei aangetoond in 48% van mannen behandeld met finasteride in vergelijking met 6% van mannen behandeld met placebo. Gebaseerd op deze beoordeling, werden 10% van mannen die met finasteride 5 jaar werden behandeld geschat zoals haar te hebben verloren, vergeleken met 75% van mannen in de placebogroep., Deze resultaten tonen aan dat 90% van de mannen behandeld met finasteride geen verdere zichtbare vooruitgang van haarverlies had, vergeleken met 25% van mannen behandeld met placebo, gebaseerd op ratings van of geen verandering of verhoogde haargroei.
in een van de twee vertex kaalheidstudies werden patiënten ondervraagd over niet-Kalp lichaamshaargroei. Finasteride scheen niet om nonscalp lichaamshaar te beà nvloeden.
onderzoek naar haaruitval in het voorste deel van de hoofdhuid.,
een studie van 12 maanden, ontworpen om de werkzaamheid van finasteride bij mannen met haaruitval in het voorste midden van de hoofdhuid te beoordelen, toonde ook significante toenames in haartelling in vergelijking met placebo aan. De toename van het aantal haren ging gepaard met verbeteringen in de zelfbeoordeling van de patiënt, de beoordeling door de onderzoeker en beoordelingen op basis van gestandaardiseerde foto ‘ s. Haartellingen werden verkregen in het voorste Midden-scalp gebied, en omvatten niet het gebied van bitemporal recessie of de voorste haarlijn.
Fototrichogram onderzoek.,
in een 48 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek dat was opgezet om het effect van finasteride op de fasen van de haargroeicyclus (groeifase en rustfase ) bij vertex kaalheid werden 212 mannen met androgenetische alopecia opgenomen. Bij aanvang en 48 weken werden totaal, telogen en anagen haartellingen verkregen in een 1 cm2 doelgebied van de hoofdhuid. De behandeling met finasteride leidde tot verbeteringen in anagen haartellingen, terwijl de mensen in de placebogroep anagen haar verloren. Na 48 weken vertoonden mannen die met finasteride werden behandeld netto toenames in totaal en het aantal anagenharen van 17 haren (p < 0.,001) en 27 haren (p < 0,001), in vergelijking met placebo. Deze toename van het aantal anagenharen, vergeleken met het totale aantal haren, leidde tot een netto verbetering van de verhouding anagen/telogen van 47% (p < 0,001) na 48 weken voor mannen behandeld met finasteride, vergeleken met placebo.
samenvatting van de klinische onderzoeken.
klinische studies werden uitgevoerd bij mannen in de leeftijd van 18 tot 41 jaar met lichte tot matige androgenetische alopecia., De klinische verbetering werd gezien vanaf 3 maanden in de patiënten behandeld met finasteride en leidde tot een netto verhoging van scalp haartelling en haar regrowth. In klinische studies tot 5 jaar, verhinderde de behandeling met finasteride de verdere vooruitgang van haarverlies die in de placebogroep wordt waargenomen. Over het algemeen bleef het verschil tussen de behandelingsgroepen toenemen gedurende de 5 jaar van de studies. Er waren geen studies die finasteride met andere drugs voor androgenetic alopecia vergelijken.
etnische analyse van klinische gegevens.,
in een gecombineerde analyse van de twee studies naar vertex kaalheid waren de gemiddelde haartelling veranderingen ten opzichte van baseline 91 vs -19 haren (finasteride vs placebo) onder Kaukasiërs (n = 1.185), 49 vs -27 haren onder Noord-Amerikaanse zwarten (n = 84), 53 vs -38 haren onder Aziaten (n = 17), 67 vs 5 haren onder Noord-Amerikaanse Hispanics (n = 45) en 67 vs -15 haren onder andere etnische groepen (n = 20). De geduldige zelfbeoordeling toonde verbetering over raciale groepen met finasteridebehandeling, behalve voor tevredenheid van de frontale haarlijn en vertex in Noord-Amerikaanse zwarte mensen, die algemeen tevreden waren.,een vragenlijst over seksuele functie werd zelf toegediend door patiënten die deelnamen aan de twee onderzoeken naar vertex kaalheid om subtielere veranderingen in seksuele functie te detecteren. Na 12 maanden werden statistisch significante verschillen in het voordeel van placebo gevonden in 3 van de 4 domeinen (seksuele interesse, erecties en perceptie van seksuele problemen). Echter, geen significant verschil werd gezien in de vraag over de algemene tevredenheid met het seksleven.
onderzoeken bij vrouwen.,
gebrek aan werkzaamheid werd aangetoond bij postmenopauzale vrouwen met androgenetische alopecia die werden behandeld met finasteride in een 12 maanden durend, placebogecontroleerd onderzoek (n = 137). Deze vrouwen vertoonden geen verbetering in haartelling, zelfbeoordeling door de patiënt, beoordeling door de onderzoeker of beoordelingen op basis van gestandaardiseerde foto ‘ s, vergeleken met de placebogroep (zie rubriek 4.1 Therapeutische indicaties).