Abstract
Zuurstof (O2) is essentieel voor het leven, maar als geneesmiddel heeft het een maximaal positief biologisch voordeel en bijbehorende effecten op de toxiciteit. Zuurstof is therapeutisch voor de behandeling van hypoxemie en hypoxie geassocieerd met vele pathologische processen. Pathofysiologische processen worden geassocieerd met verhoogde niveaus van hyperoxia-veroorzaakte reactieve O2 species (ROS) die gemakkelijk met omringende biologische weefsels kunnen reageren, die lipiden, proteã nen, en nucleic zuren beschadigen., Beschermende antioxidant verdediging kan worden overweldigd met ROS leidt tot oxidatieve stress. Het geactiveerde alveolaire capillaire endotheel wordt gekenmerkt door verhoogde adhesiveness veroorzakend accumulatie van celpopulaties zoals neutrophils, die een bron van ROS zijn. Verhoogde niveaus van ROS veroorzaken hyperpermeabiliteit, coagulopathie en collageenafzetting evenals andere onomkeerbare veranderingen die zich binnen de alveolaire ruimte voordoen. In hyperoxie, bepalen de veelvoudige signalerende wegen de pulmonale cellulaire reactie: apoptosis, necrose, of reparatie., Inzicht in de effecten van O2-toediening is belangrijk om onbedoelde alveolaire schade veroorzaakt door hyperoxie te voorkomen bij patiënten die aanvullende oxygenatie nodig hebben.
1. Inleiding
wanneer aanvullende zuurstof (O2) wordt toegediend voor de behandeling van hypoxemie geassocieerd met acute en chronische aandoeningen, kan O2-toxiciteit door overmatige blootstelling aanwezig zijn. Jaarlijks, de behoefte aan aanvullende O2 wordt geprojecteerd op ongeveer 800.000 individuen tegen een kostprijs van 1,8 miljard dollar . Suboptimaal gebruik van O2 wordt weerspiegeld in het voorschrijven en de behandeling fouten die hoger zijn dan die met betrekking tot antibiotica .,
de alveolaire epitheliale en alveolaire capillaire endotheelcellen zijn kwetsbare doelwitten voor door O2-vrije radicalen veroorzaakte schade veroorzaakt door hyperoxie. Bij acute longbeschadiging (ALI) veroorzaakt door hyperoxie, veroorzaakt hyperpermeabiliteit van de pulmonale microvasculatuur overstroming van de alveolus met plasma-extravasaties die leiden tot longoedeem en afwijkingen in de coagulatie-en fibrinolyse-routes die fibrinedepositie bevorderen . Type II alveolaire epitheliale cellen worden verwond door O2 vrije radicalen die leiden tot beschadiging van de productie van oppervlakteactieve stoffen ., Aldus, bestaat het maximale positieve biologische voordeel voor dit leven essentieel maar toxisch molecuul langs een dosis–reactie, deficiëntie-giftigheid continuüm.
2. Pathofysiologie van Zuurstoftoxiciteit
Hyperoxie is een toestand van overmatige toevoer van O2 in weefsels en organen. Zuurstoftoxiciteit treedt op wanneer de partiële druk van alveolair O2 (PAO2) hoger is dan die welke onder normale omstandigheden wordt ingeademd. Bij continue blootstelling aan suprafysiologische concentraties van O2 ontwikkelt zich een toestand van hyperoxie. Onder hyperoxische pathologische omstandigheden, een grote instroom van reactieve O2 species (ROS) worden geproduceerd., In intracellular en extracellular biologische systemen, verstoort het massaeffect van Ros-verhoging, veroorzaakt door O2 overbelichting, het evenwicht tussen oxidanten en antioxidanten, en deze verstoring van homeostase kan in schade aan cellen en weefsels resulteren .
Blootstellingstijd, Atmosferische druk en fractie van geïnspireerd O2 (FIO2) bepalen de cumulatieve O2-dosis die leidt tot toxiciteit. Zuurstof is giftig voor de longen wanneer hoge FIO2 (>0,60) wordt toegediend gedurende langere Blootstellingstijd (≥24 uur) bij normale barometerdruk (1 atmosferen absoluut (ATA))., Dit type blootstelling wordt aangeduid als lage druk O2 vergiftiging, pulmonale toxiciteit, of het Lorraine Smith effect. Zuurstof blootstelling na ongeveer 12 uur leidt tot longpassageway congestie, longoedeem, en atelectase veroorzaakt door schade aan de voeringen van de bronchiën en alveoli. De vorming van vocht in de longen veroorzaakt een gevoel van kortademigheid in combinatie met een verbranding van de keel en borst, en de ademhaling wordt zeer pijnlijk . De reden voor dit effect in de longen, maar niet in andere weefsels is dat de luchtruimten van de longen direct worden blootgesteld aan de hoge O2-druk., Zuurstof wordt geleverd aan de andere lichaamsweefsels bij bijna normale partiële druk van O2 (PO2) vanwege het hemoglobine-O2 buffersysteem . Toxiciteit treedt ook op wanneer de ATA hoog is (1,6–4) en de hoge FIO2-Blootstellingstijd kort is. Dit type blootstelling wordt aangeduid als hoge druk O2 vergiftiging of het Paul Bert effect en is giftig voor het centrale zenuwstelsel (CNS). Toxiciteit van het centrale zenuwstelsel resulteert in aanvallen gevolgd door coma bij de meeste mensen binnen 30 tot 60 minuten. Aanvallen komen vaak zonder waarschuwing voor en zijn waarschijnlijk dodelijk., Andere symptomen zijn misselijkheid, spiertrekkingen, duizeligheid, stoornissen van het gezichtsvermogen, prikkelbaarheid en desoriëntatie . Oceanische duikers hebben meer kans op CZS-toxiciteit .
pulmonale capillaire endotheliale en alveolaire epitheliale cellen zijn doelwitten voor ROS die leiden tot letsel-geïnduceerd longoedeem, alveolaire overstromingen, bloedingen en collageen -, elastine-en hyaliene membraanafzettingen . Boven een kritische PAO2, het hemoglobine-O2 buffering mechanisme faalt en het weefsel PO2 kan oplopen tot honderden of duizenden mm Hg., Bij hoge niveaus van O2, worden beschermende endogene antioxidant enzymsystemen geconsumeerd door ROS wat leidt tot celdood .
Zuurstoftoxiciteit veroorzaakt door ROS verloopt in overlappende fasen op basis van de mate van ernst en reversibiliteit van de verwonding. De fasen zijn initiatie, ontsteking, proliferatie, en fibrose. Aanvankelijk zijn er verhoogde Ros en uitgeputte antioxidantniveaus, en de long slaagt er niet in om zich van slijm te zuiveren., De ontstekingsfase of exsudatieve fase wordt gekenmerkt door de vernietiging van de longvoering en migratie van leukocyten afgeleide ontstekingsmediatoren naar de plaatsen van verwonding. De proliferatieve fase is subacute en er zijn cellulaire hypertrofie, verhoogde afscheiding van oppervlakteactieve stof die alveolaire type II cellen afscheidt, en verhoogde monocyten. De laatste terminale fase is de fibrotische fase waarin de veranderingen in de longen onomkeerbaar en permanent zijn. Er is collageenafzetting en verdikking van de pulmonale interstitiële ruimte en de long wordt fibrotisch .,
klinisch, progressieve hypoxemie, of hoge O2 spanning in het bloed, vereist verhoogde FIO2 en geassisteerde beademing, wat de pathofysiologische veranderingen geassocieerd met o2 toxiciteit verder verergert. Röntgenfoto ‘ s van de borst kunnen een alveolair interstitiële patroon vertonen in een onregelmatige verdeling met bewijs van een matig verlies van volume door atelectase, maar er is geen klinische manier om O2 toxiciteit te diagnosticeren. Longbiopsie monsters kunnen veranderingen vertonen die overeenkomen met o2 toxiciteit, maar de primaire waarde van de biopsie is om andere oorzaken van longbeschadiging uit te sluiten., Luchtdrukveranderingen in de ingesloten longholte en door de beademing veroorzaakte schade kunnen gepaard gaan met en niet te onderscheiden zijn van O2 toxiciteit. Zuurstoftoxiciteit kan worden geminimaliseerd door de PAO2 minder dan 80 mm Hg of de FIO2 onder 0,40 tot 0,50 te houden .
de pulmonale cellulaire respons op hyperoxische blootstelling en verhoogde ROS is goed beschreven. Anatomisch is het pulmonale epitheliale oppervlak kwetsbaar voor een destructieve ontstekingsreactie. Deze ontsteking beschadigt de alveolaire capillaire barrière die tot verminderde gasuitwisseling en longoedeem leidt., Reactieve O2 species induceert pulmonale cel secretie van chemoattractanten, en cytokines stimuleren macrofaag en monocyt mobilisatie en accumulatie in de longen, wat leidt tot extra ROS. De Ros leukocyteninteractie verergert het letsel verder. Het onderzoek heeft aangetoond dat aangezien deze hoogst verminderde cellagen meer en meer geoxideerd worden en de niveaus van antioxidanten vallen, ROS-veroorzaakte activering van veelvoudige stroomopwaartse signaaltransductiewegen de cellulaire reactie reguleert: aanpassing, reparatie, of celdood door apoptosis, oncosis, of necrose .,
Mitogen-activated protein kinase (MAPK), toll-like receptor 4 (TLR4), signaaltransducers en activatoren van transcriptie (STAT), en nuclear factor Kappa beta (NF kß) zijn een paar goed onderzochte eiwitroutes die het receptorsignaal communiceren naar het deoxyribonucleïnezuur (DNA) van de cel, waardoor de cellulaire respons wordt bepaald. De MAPK-weg is een regulator van celdoodgenen, stress, en transformatie en groeiregulatie. Mitogen-geactiveerde proteïnekinaseactivering gaat vooraf aan extracellulair signaalgereguleerd kinase( ERK1 / 2), een promotor van celproliferatie., C-Jun-terminaal eiwitkinase (JNK1 / 2) en P38-kinase veroorzaken beide celdood en ontsteking . De TLR4, STAT, en de nucleaire regelgevende factor 2 (Nrf2) wegen worden geassocieerd met de uitdrukking van het overlevingsgen zoals proteã nen caspase-3 en antioxidant reactieelement (ARE) . De NF kß route is een up-stream signaal voor ontsteking en overleving genen: anti-oxidant enzymen (AOE), Bcl-2, AKT, heme oxygenase (HO-1), en heat shock proteins (HSPS). De familie AKT1-4 van signalen speelt een belangrijke rol in glucosemetabolisme, celproliferatie, apoptosis, transcriptie, en celmigratie., De Bcl-2 proteã nen zijn antiapoptotic terwijl HO-1 en HSPs alomtegenwoordige spanning-reactie proteã nen zijn . Deze signalerende wegen zijn regelgevers van de pulmonale epitheliale celrespons op verhogingen van ROS en hyperoxia . Cytokine en chemokine overexpressie in reactie op hyperoxische stress kan beschermend zijn. Tumornecrosefactor-alfa (TNFa), interleukine 1-bèta (IL-1β), interleukine 6 (IL-6), chemokinereceptor 2 (CXCR2), interleukine 11 (IL-11), insuline-en keratinocytengroeifactorexpressie en de bètasubeenheid van Na, K-ATPase, blijken de doodssignalen af te zwakken .
3., De vorming van vrije radicalen
zuurstof is een vereiste voor cellulaire ademhaling in het metabolisme van glucose en de meerderheid van O2 die door mitochondriën wordt verbruikt wordt gebruikt voor adenosinetrifosfaat (ATP) generatie . De mitochondriale keten van het elektronentransport vermindert de elementaire moleculaire O2 tot Ionische O2 door het relais van elektronen die O2 bruikbaar maken voor ATP-generatie, tijdens dit proces, worden oxyderende vrije radicalen geproduceerd . De toxische niveaus van O2 leiden tot de vorming van extra ROS, die schade aan lipidemembranen, proteã nen, en nucleic zuren kan opleggen., Reactieve O2 species bemiddelen fysiologische en pathofysiologische rollen binnen het lichaam .
vrije radicalen zijn een type instabiele, reactieve, kortlevende chemische species die een of meer ongepaarde elektronen hebben en een netto lading kunnen bezitten of neutraal kunnen zijn. De species wordt genoemd vrij omdat het ongepaarde elektron in de buitenbaan vrij is om met omringende molecules in wisselwerking te staan . Cellen genereren vrije radicalen, of ROS, door de reductie van moleculaire O2 tot water (H2O) (figuur 1).,
chemisch leiden drie soorten reacties tot de vorming van ROS. De één-elektronreductie van moleculair O2 tot het superoxide anion () wordt gekatalyseerd door overgangsmetalen zoals ijzer (Fe) en koper (cu) zoals
de gelijktijdige oxidatiereactie van waterstofperoxide (H2O2) en de toevoeging van een elektron om het hydroxylradicaal (HO●) te produceren., De in biologische membranen kunnen werken in vier verschillende modi: elektronenoverdracht, nucleofiele substitutie, deprotonatie, en een waterstofatoom abstractie zoals in
een geïnitieerde Fenton-achtige reactie en de afbraak van H2O2 vereist en H2O2 als voorlopers en Fe en Cu aanwezigheid voor voltooiing. De HO● is het meest letsel produceren in biologische systemen, reageren met moleculen in de nabijheid., Deze reacties worden Fenton-achtige reacties genoemd die O2 en HO● genereren wanneer Fe II of Cu I reageert met H2O2
De som van reacties (3) en (4), of de Haber-Weiss-reactie zoals weergegeven in (5) hierboven, de vorming van HO● door de metaal-gekatalyseerde afbraak van H2O2 aantoont. De interactie tussen en H2O2 is de bron van de meeste schade aan biologische systemen als gevolg van de reactiviteit van continu geproduceerde, zeer toxische ho● ., Deze Ros-producerende reacties komen endogeen voor die enzymen, neutrofielen, en organellen zoals mitochondria impliceren en exogenously door straling, verontreinigende stoffen, xenobiotics, en toxines worden veroorzaakt. De cellulaire overleving en aanpassing in een oxydatieve atmosfeer zijn afhankelijk van voldoende antioxidant afweer om de gevolgen van ROS op cellen en weefsels tegen te gaan .
4. Functies en classificaties van antioxidanten
oxidant antioxidant homeostase is sterk gereguleerd en essentieel voor het behoud van cellulaire en biochemische functies ., Een verandering in de balans naar een toename van de oxidant over de capaciteit van de antioxidant definieert oxidatieve stress en kan leiden tot oxidatieve schade. Het veranderen van de balans in de richting van een toename van de vermindering van de kracht van de antioxidant kan ook schade veroorzaken en wordt gedefinieerd als reductieve stress . Reductie, antioxidant en oxidatie, of pro-oxidant reacties resulteren uit een winst of een verlies van elektronen en een verlies of een winst in O2 .
een antioxidant (een reductiemiddel of reductiemiddel) is alles wat oxidatie kan voorkomen of remmen ., Vertraging van oxidatie kan worden bereikt door het ontstaan of inactiveren van ROS te voorkomen . Preventie, afleiding, dismutatie (verval), poepruimen en doven zijn gespecialiseerde antioxiderende eigenschappen (Tabel 1). Antioxidant afweer kan worden geclassificeerd als niet-enzymatisch en enzymatisch of endogeen en dieet. Voorbeelden van nonenzymatic antioxidanten zijn glutathione (GSH), ascorbinezuur, vitamine E, bèta-caroteen, en urinezuur. De belangrijkste enzymatische antioxidanten zijn superoxide dismutase( SOD), catalase, en GSH peroxidase die ROS in onschadelijke producten leiden of demuteren., Endogene of dieetantioxidanten zijn gebaseerd op de capaciteit van de antioxidant om door mensen worden samengesteld. Endogene antioxidanten zijn SOD, catalase, GSH peroxidase, urinezuur en bilirubine. Dieetantioxidanten zijn ascorbinezuur, vitamine E en beta-caroteen . Ascorbinezuur, vitamine E, urinezuur, bilirubine en GSH vangen ROS op door vervangbare, vervangbare of recyclebare substraten. Vitamine E en beta-caroteen blussen ROS door absorptie van elektronen en / of energie.,avenges hydroxyl radical
antioxidanten kunnen worden ingedeeld in vier categorieën op basis van functie. (1) preventieve antioxidanten die de vorming van ROS onderdrukken, (2) radicale antioxidanten die de initiatie van de keten en/of de voortplantingsreacties van de ketting onderdrukken, (3) de herstellende en de novo antioxidanten zoals proteolytische enzymen en de reparatieenzymen van DNA, en (4) antioxidanten die aanpassing mogelijk maken wanneer het signaal voor de productie en reacties van ROS de vorming en het transport van oxidanten induceert .,
Superoxide dismutase wordt omgezet in H2O2 en heeft drie isovormen die wijd verspreid zijn in zoogdierorganismen. (1) cytoplasmische SOD (SOD1 of Cu zink (CuZn) SOD) bevindt zich in het cytoplasma, de kern en peroxisomen, (2) mitochondriale SOD (SOD2 of MnSOD) bevindt zich in de mitochondriale matrix in de buurt van de elektronentransportketen, en (3) extracellulaire SOD (SOD3 of EcSOD) wordt gevonden in de extracellulaire vloeistoffen en extracellulaire matrix van alle menselijke weefsels, met name het hart, de placenta, de alvleesklier en de longen . De beschermende effecten van EcSOD in de longen zijn uiterst belangrijk en gevestigde .,
Catalase, een van de meest krachtige katalysatoren die meestal in het peroxisoom worden aangetroffen, werkt om H2O2 tot H2O te ontbinden. Catalase-verdediging tegen oxidatieschade aan longepitheliale cellen bestaat in het cytosol of de mitochondriën.
Glutathionreductase is een belangrijk antioxidantenzym voor het behoud van de intracellulaire reductieomgeving. Dit enzym katalyseert de reductie van glutathiondisulfide (GSSG) tot GSH . Glutathiondisulfide wordt geproduceerd door de oxidatie van GSH door ROS die zich tijdens voorwaarden van oxidatieve spanning voordoen., Wegens de hoge concentraties van GSH, wordt GSH/GSSG beschouwd als de belangrijkste redoxbuffer van de cel en de verhouding van GSH/GSSG wordt gezien als een belangrijke indicator van de cellulaire redoxstatus. De verhouding van GSH/GSSG neemt af onder een oxidatieve stressvoorwaarde . Weefselschade kan ontstaan wanneer een oxidant / antioxidant onbalans optreedt als gevolg van hyperoxie . De schadelijke gevolgen van hyperoxia kunnen tot O2 giftigheid, celdood leiden, en kunnen een triggering factor in ALI zijn .
5., Klinische presentatie van Hyperoxisch acuut longletsel
acuut longletsel en acuut respiratoir distress syndrome (Ards) komen secundair voor, inflammatoire syndromen veroorzaakt door triggers of risicofactoren beschreven als direct of indirect, pulmonair of extrapulmonair. De pathologische veranderingen geassocieerd met HALI imiteren de ALI veroorzaakt door andere aandoeningen zoals hemorragische shock, reperfusie letsel, pneumonie, sepsis, of paraquat inhalatie . Het risico op het ontwikkelen van ALI of ARDS na inademing is afhankelijk van de toxiciteit en de concentratie van de geïnhaleerde stof ., Bijvoorbeeld, zijn de cellen en de structuur van het alveolaire capillaire membraan hoogst vatbaar voor schade door giftige niveaus van O2 . Zowel ALI als ARDS zijn dezelfde klinische wanorde, verschillend slechts in strengheid van hypoxemia. De verhouding tussen de arteriële druk van O2 (PaO2) en de FIO2-concentratie afgegeven door beademingsondersteuning onderscheidt de twee syndromen. Voor ALI is de PaO2 / FIO2 ≤300 mm Hg en voor ARDS is de PaO2/FIO2 ≤200 mm Hg .,
het letsel aan de alveolus wordt verondersteld zich te ontwikkelen wanneer pulmonale of systemische ontsteking leidt tot systemische afgifte van cytokines en andere pro-inflammatoire moleculen. Mestcellen, die mediatoren uitdrukken die effecten hebben op de longvasculatuur, worden ook verhoogd na hyperoxische blootstelling . Cytokine release activeert alveolaire macrofagen en werft neutrofielen aan de longen. Daaropvolgende activering van leukotriënen, oxidanten, bloedplaatjes activerende factor en protease vindt plaats., Deze stoffen beschadigen het capillaire endotheel en het alveolaire epitheel, waardoor de barrières tussen de haarvaten en luchtruimten worden verstoord. Oedeem vloeistof, eiwitten, en cellulaire puin overstroming van de luchtruimtes en interstitium, waardoor verstoring van de oppervlakteactieve stof, luchtruim instorten, ventilatie-perfusie mismatch, rangeren, en verstijving van de longen met verminderde naleving en pulmonale hypertensie. Er is geen patroon aan de verwonding; echter, afhankelijke longgebieden worden het vaakst beà nvloed .,
weefselonderzoek toont aan dat disruptie van oppervlakteactieve stoffen, epitheliale schade en sepsis de verhoogde expressie van cytokines veroorzaken die ontstekingscellen isoleren en activeren. De verhoogde versie van ROS verandert normale endothelial functie. De microarray analyse heeft verhoogde uitdrukking van genen met betrekking tot oxydatieve spanning, antiproteolytic functie, en extracellulaire matrijsreparatie evenals verminderde oppervlakteactieve proteã nen in ozon-veroorzaakte ALI geopenbaard . Diffuse alveolaire schade resulteert met intra-alveolaire neutrofielen die wijzen op de aanwezigheid van een ontstekingsreactie in de alveoli., De rode bloedcellen, cellulaire fragmenten, en geërodeerde epitheliaale keldermembranen zijn aanwezig met vorming van hyaliene membranen, die erop wijzen dat de serumproteã nen in de luchtruimten wegens verstoring van de alveolaire capillaire barrière zijn ingegaan en neergeslagen. Vorming van microtrombi wijst op de aanwezigheid van endotheliaal letsel en activering van de coagulatiecascade .
acuut longletselsyndroom treedt op binnen 24 tot 48 uur na de directe of indirecte trigger., Aanvankelijk kan de patiënt dyspneu, hoest, pijn op de borst, tachypneu, tachycardie, accessoire spiergebruik, cyanose, gevlekte huid, en abnormale ademgeluiden (gekraak, rhonchi, en piepende ademhaling) ervaren. Bloedgas analyse toont progressieve verslechtering van hypoxemie, wat leidt tot respiratoire falen. Bilaterale infiltraten worden gezien op een röntgenfoto van de borst en komen overeen met longoedeem, maar zonder de cardiale component van verhoogde linker atriumdruk. De behandeling omvat mechanische ventilatie, ondersteunende zorg en behandeling van de onderliggende oorzaken ., De sterfte van ALI is verbeterd in de afgelopen tien jaar; echter, het varieert nog steeds van 30% tot 75% en komt voor bij ongeveer 86 van 100.000 individuen per jaar .
6. Conclusie
zuurstof, vaak gebruikt voor de behandeling van hypoxemie in de klinische setting, is zelf een triggerende factor in HALI gezien het feit dat de blootstelling voldoende geconcentreerd is en van voldoende duur. De long is een kwetsbaar doelwit voor oxidant-veroorzaakte verwonding, initiërend een cascade van eiwitsignalen die de cellulaire reactie bepalen. De alveolaire epitheliale en alveolaire capillaire endotheliale oppervlakken zijn gewond., Hyperpermeabiliteit, microtrombi (als gevolg van veranderde coagulatie en fibrinolyse), collageenafzetting en fibrose veranderen de alveolaire structuur en functie. Inzicht in precieze mechanismen van letsel en pulmonale cellulaire reacties op hyperoxie is essentieel bewijs voor deskundige praktijk.
erkenning
Dit project werd gesponsord door het TriService Nursing Research Program (TSNRP) (N08-012, HU0001-08-1-TS08)., De informatie of inhoud en conclusies vertegenwoordigen niet noodzakelijk het officiële standpunt of beleid van, noch mag enige officiële goedkeuring worden afgeleid door, de TSNRP, het Ministerie van Defensie, of de Amerikaanse regering.