Madame Lelica

introductie

Coronavirus SARS-CoV-2 heeft zich al over de hele wereld verspreid en is momenteel, zonder nog geen vaccin, niet te stoppen. Vanaf vandaag beà nvloedt covid-19 meer dan 3.000.000 bevestigde patiënten wereldwijd. Eerstelijnsmedicijnen zijn antivirale geneesmiddelen en er zijn meerdere dringende klinische proeven aan de gang., Een recent klinisch onderzoek waarbij de HIV-proteaseremmercombinatie lopinavir en ritonavir werd getest, toonde echter geen significante antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2 aan bij patiënten met een ernstige ziekte (1). Zolang we geen specifieke antivirale therapieën tegen SARS-CoV-2 hebben, moeten we ondersteunende symptomatische therapieën bieden om longfalen, de meest voorkomende oorzaak van covid-19-mortaliteit, te voorkomen.,

Type II alveolaire cellen worden beschadigd door Sars-COV-2

virale infectie en de resulterende alveolaire celdestructie trekken immuuncellen aan met een overmatige alveolaire exsudatieve en interstitiële ontstekingsreactie. Een storm van cytokine en chemokine productie resulteert in longweefsel vernietiging en uiteindelijk in ernstige acute respiratory distress syndrome (ARDS). Zowel SARS-CoV-2 als SARS-CoV komen de cellen binnen via de angiotensin converting enzyme receptor 2 (ACE2)., ACE2 wordt sterk uitgedrukt op het apicale oppervlak van de luchtweg epithelie, vasculaire endothelia, renale en cardiovasculaire weefsel en diverse andere cellen (2). Als ze via de luchtwegen binnenkomen, kunnen SARS-CoV en SARS-CoV-2 specifiek cellen vernietigen, die voornamelijk de ace2-receptor op hun oppervlakken tot expressie brengen, namelijk de type II alveolaire cellen (2, 3).

als voorlopercellen voor het alveolaire epitheel zijn type II alveolaire cellen de “verdediger van de alveolus” (4)., Zij handhaven alveolaire homeostase, vooral na microbiële longschade, waar zij de ontstekingsreactie controleren.

door hun productie van de beschermende long surfactant verminderen type II alveolaire cellen de oppervlaktespanning van de longen en vergemakkelijken zo de ademhaling en de gasuitwisseling, en zijn ze bovendien centraal voor herstelprocessen na trauma (5) (Figuur 1). Schade aan type II alveolaire cellen vermindert drastisch de productie en secretie van de pulmonale oppervlakteactieve stoffen in de alveolaire ruimte., Dit wordt gevolgd door atelectase als gevolg van Long surfactant disfunctie die verder vermindert de pulmonale compliance (6). De lucht-vloeistof-interfase is verstoord bij SARS-CoV-2 geïnfecteerde patiënten, wat leidt tot longschade. ACE2 zelf beschermt tegen longbeschadiging hoewel anti-inflammatoire en anti-fibrotische mechanismen. Het gebruik van recombinant angiotensin converting enzyme (ACE) blokkeert niet alleen de bindingsplaatsen van de virusreceptor, maar biedt ook longbescherming. In het scenario waar SARS-CoV-2 aan ACE2 bindt, wordt de beschermende ACE-band streng verminderd., De vernietiging van alveolaire cellen wordt gevolgd door verminderde bloedoxygenatie, longfibrose, oedeem, verminderde regeneratie, en uiteindelijk leidt dit tot ademhalingsfalen (7).

Long Surfactant als beschermende Anti-inflammatoire Ards therapie

respiratoir falen is ook bekend van een geheel andere oorsprong, namelijk bij te vroeg geboren zuigelingen met een verminderde productie van Long surfactant in vergelijking met voldragen kinderen. Zonder voldoende long surfactant, alveoli collaps tijdens de uitademing resulterend in een slechte bloedoxygenatie.

Longoppervlakken geven de lucht-vloeistof-interfase weer en bewegen constant tijdens in – en uitademing. De laatste geeft het risico van weefsel collaps als gevolg van vloeistof oppervlaktespanning., De long overwint dit gevaar door zijn oppervlak te bedekken met long surfactant. Long surfactant wordt geproduceerd in gespecialiseerde cellen gevonden in de terminale longtakken, type II alveolaire cellen, die beginnen met de productie van Long surfactant onmiddellijk na de geboorte (8).

long-oppervlakteactieve stof is een mengsel van fosfolipiden en vier oppervlakteactieve eiwitten (SP), namelijk de hydrofiele SP-A en SP-D, ook wel collectinen genoemd, en de lipofiele SP-B en SP-C (9). Long surfactant verlaagt de oppervlaktespanning en voorkomt zo de alveolaire collaps tijdens het uitademen., Alle SP dragen bij aan de aangeboren immuunresponsen van de longen, terwijl SP-B en SP-C ook de consistentie van de fosfolipide rijke oppervlakteactieve stof beïnvloeden (10). Onlangs werden nieuwe oppervlakteactieve geassocieerde eiwitten (SFTA) beschreven met vergelijkbare eigenschappen in vergelijking met de “klassieke” SP (11-13). SFTA2 is hydrofiel en vertoont vergelijkbare eigenschappen in vergelijking met SP-A en SP-D (13). SFTA3 verbetert de fagocytose van macrofaagcellijnen (14) en is een amfifilisch eiwit (12)., Daarom is het waarschijnlijk aanwezig in de commercieel beschikbare lipofiele extracties van dierlijke longen en kan de fagocytotische activiteit van macrofagen tegen CoV-2 verbeteren.

bij prematuren is de productie van oppervlakteactieve stoffen in de longen onvoldoende met een slechte oxygenatie van het bloed en een hoge alveolaire oppervlaktespanning die leidt tot een verhoogde ontstekingsreactie.

vanaf het einde van de jaren zeventig werd met succes een exogene, door bronchiale spoeling verkregen long-oppervlakteactieve stof van runderen of varkens vastgesteld als behandeling voor ARDS bij premature zuigelingen., Behandeling met preparaten voor oppervlakteactieve stoffen in de longen leidt tot verhoogde oxygenatie en verhoogde overleving (15-17). Van belang is dat behandeling met van nature voorkomende long surfactant een beter resultaat had met betrekking tot de overleving van zuigelingen in vergelijking met synthetische long surfactant (17). Natuurlijke long surfactanten zijn een mengsel van lipiden (90%) en oppervlakteactieve eiwitten (10%) die de activiteit van alveolaire macrofagen reguleren en ontstekingen verminderen. De lipofiele long-oppervlakteactieve fractie heeft ontstekingsremmende eigenschappen bij intratracheaal aanbrengen in de long (18) en plaatselijk op de huid (19)., In de huid, long surfactant vermindert de expressie van pro-inflammatoire en pro-fibrotische genen in wonden in vivo. In verschillende in vitro en in vivo muriene en humane modellen van wondontsteking verminderde de oppervlakteactieve stof in de long TNF-α, TACE en IL-6 (19), die sterk verhoogd zijn bij ernstig getroffen covid-19 patiënten.

recente bevindingen tonen aan dat SARS-CoV-2 de vernietiging van type II alveolaire cellen induceert bij covid-19 geassocieerde pneumonie (2). Precies die cellen produceren long surfactant en voorkomen long collaps., Bovendien is lymfocytopenie met massale afgifte van cytokines een andere factor die leidt tot longfalen en overlijden in ernstige gevallen van covid-19-patiënten. Daarom zijn ontstekingsremmende doelwitten zoals anti-TNF en anti-IL-6 voorgesteld om ernstige covid-19-infectie beter onder controle te houden (20).,

discussie: het gebruik van oppervlakteactieve stoffen in de longen voor herstel van de Longbarrière bij patiënten met Covid-19-pneumonie

hoewel behandeling met oppervlakteactieve stoffen in de longen de standaard, zeer veilige en effectieve therapie is voor pasgeborenen met ARDS, vertoonde behandeling met oppervlakteactieve stoffen op basis van recombinant SP-C Geen verbeterde overleving in grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen (18). Belangrijk is dat het gebruik van natuurlijke oppervlakteactieve stoffen voordelig lijkt in vergelijking met synthetische oppervlakteactieve stoffen (16, 17), met een aanzienlijke verbetering van de bloedoxygenatie en een kortere ventilatietijd bij zuigelingen (16)., Meconium aspiratiesyndroom lijkt op covid-19-pneumonie met verminderde productie van oppervlakteactieve stoffen en vernietiging van type II alveolaire cellen (21). Vroege toediening van natuurlijke long surfactant verminderde ECMO therapie en beademing tijd (21). Dit suggereert dat vroege toediening van natuurlijke long surfactant inderdaad de longfunctie kan verbeteren, ook bij volwassen patiënten met ernstige ARDS, terwijl de doodsoorzaak misschien niet alleen de ingeklapte long is, maar eerder een multi-orgaanfalen., Bovendien impliceren verschillende risicofactoren voor de ontwikkeling van ARDS en verschillende fenotypen mogelijke variërende effecten als gevolg van therapeutische maatregelen. Daarom zijn gunstige effecten van behandeling met oppervlakteactieve stoffen bij met COVID-19 geassocieerde ARDS-patiënten denkbaar, vooral wanneer deze vroeg in de behandelingsstrategie tegen longfalen worden toegepast.,

vanwege de robuuste anti-inflammatoire en beschermende werkzaamheid van de longen en de dringende behoefte van vandaag aan longsupportieve therapie, stellen we de adjuvante behandeling voor van covid-19-longpneumonie-patiënten op ICUs met natuurlijke long surfactanten naast de huidige standaard van Ards intensive care-behandeling. De huidige gegevens wijzen erop dat dit de bloedoxygenatie zou verhogen, longoedeem zou verminderen en de excessieve ontstekingsreactie bij Long autopsies van covid-19-patiënten zou verbeteren (22)., Windtree therapeutics™ kondigde hun plan aan om KL4, een synthetische oppervlakteactieve stof, te testen bij ernstige met COVID-19 geïnfecteerde patiënten (https://www.windtreetx.com/). In Duitsland is Lyomark Pharma GmbH van plan hun natuurlijke multicomponente long surfactant bovactant ook te testen bij volwassen covid-19-patiënten met longontsteking (www.lyomark.com).

commercieel verkrijgbare long surfactant is relatief goedkoop voor IC-normen, gemakkelijk verkrijgbaar en heeft geen bekende bijwerkingen bij kinderen en volwassenen., Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende allergieën tegen producten van runderen of varkens, aangezien longoppervlakteactieve stoffen meestal worden geoogst uit de longen van runderen (bovactant, Alveofact®) of varkens (poractant alfa, Curosurf®) door lavage of weefsel fijnmaken gevolgd door extractie van de lipidefractie.

toediening is eenvoudig door het gereconstitueerde lyofilisaat toe te voegen aan de tracheale buis van de geventileerde patiënt die het geneesmiddel rechtstreeks naar de alveolaire ruimte brengt. Met betrekking tot bovactant, een vernevelaar werd onlangs goedgekeurd voor klinisch gebruik in de VS door de FDA., Door het buitenoppervlak van longblaasjes te bedekken, werkt de longoppervlakteactieve stof direct in op ontstekingscellen, waardoor cytokineproductie en weefselvernietiging worden verminderd. Daardoor herstelt het de longbarrière en voorkomt zo de longklap (Figuur 2). Bijgevolg zal het de duur van de beademingstherapie verkorten, de ademhaling vergemakkelijken en zo bijdragen aan het herstel van patiënten.

Auteursbijdragen

alle auteurs hebben bijgedragen aan het ontwerpen, schrijven en conceptualiseren van het manuscript. UM En KM bewerkte en ontwierp de cijfers.

belangenconflict

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.we willen Desiree Schumann (Universiteit van Bazel) bedanken voor haar inzichtelijke steun bij het schrijven van dit manuscript., Auteurs worden ondersteund door de Duitse Onderzoeksstichting (DFG) en JDRF. We willen ons verontschuldigen voor het niet citeren van veel belangrijke publicaties vanwege ruimtebeperkingen.