Madame Lelica

afbeelding: “oxidativer Teil des Pentosephosphatweges” door Yikrazuul. Licentie: Public Domain

definitie

De pentosefosfaatroute kan worden aangeduid als de pentosefosfaatcyclus, fosfogluconaatroute, hexosemonofosfaatcyclus of Warburg-Dickens-Horecker shunt., Ze betekenen allemaal hetzelfde: de voorziening van NADPH en pentoses die gebruikt kunnen worden in andere biochemische routes.

NADPH wordt voornamelijk aangetroffen in weefsels waarin biosynthetische processen belangrijk zijn, wat betekent dat in die weefsels de pentosefosfaatroute nodig is om NADPH te genereren door glucose te verlagen. De voorbeelden zijn hepatocytes en adipocytes, die vetzuren, of de eierstokken, testikels en bijnierschors samenstellen, die steroïden samenstellen.,

naast de synthese van vetzuren is NADPH ook nodig voor de biosynthese van cholesterol, neurotransmitters en nucleotiden via fosforibosylpyrofosfaat (PRPP). Verder zijn NADPH-afhankelijke reductases betrokken bij weefselontgifting en worden ze verder gebruikt bij de reductie van glutathion in erytrocyten. De pentose fosfaat route kan worden onderverdeeld in 2 verschillende fasen: een eerste oxidatieve en een tweede niet-oxidatieve (reductieve) fase. Beide processen komen uitsluitend voor in het cytoplasma.,

oxidatieve fase

in de eerste oxidatieve fase van de pentosefosfaatroute wordt glucose geoxideerd om 2 moleculen NADPH te genereren. Deze stap is in wezen onomkeerbaar en de verbindende stap, omdat de reacties sterk exergonisch zijn.

afbeelding: ‘oxidatieve fase’ door Yikrazuul. Vergunning: Publiek Domein

eerste reactie

de initiële metaboliet van de pentosefosfaatroute is glucose-6-fosfaat, 2 NADP+ en H2O., De oxidatieve fase begint met dehydrogenering bij het C1-atoom van glucose-6-fosfaat, een reactie gekatalyseerd door glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD). Het reactieproduct is 6-fosfogluconolacton. Omgekeerd wordt NADP+ gereduceerd tot NADPH tijdens dit proces.

tweede reactie

6-fosfogluconolacton wordt gehydrolyseerd tot 6-fosfogluconaat door een specifiek enzym genaamd lactonase.,

derde reactie

de oxidatieve decarboxylering van 6-fosfogluconaat door gluconaat-6-fosfaatdehydrogenase levert 3-keto-6-fosfogluconaat op, dat wordt omgezet in ribulose-5-fosfaat, een substraat voor niet-oxidatieve reacties, en NADPH.

niet-oxidatieve fase

Deze tweede, niet-oxidatieve fase is reversibel en reductief. Het levert pentoses op die worden gebruikt bij de synthese van nucleotiden en katalyseert de interconversie van 3, 4, 5, 6 en 7-koolstofsuikers. Dit kan op zijn beurt resulteren in tussenproducten, die bijvoorbeeld glycolyse kunnen invoeren.,

afbeelding: ‘the non-oxidative steps of the pentose phosphate pathway’ door Yikrazuul. Vergunning: (CC BY-SA 3.0)

eerste reactie

Ribulose-5-fosfaat gegenereerd in de oxidatieve fase wordt gedeeltelijk omgezet in xylulose-5-fosfaat, gekatalyseerd door ribulose-5-fosfaat epimerase, en gedeeltelijk geïsomeriseerd door het enzym fosfopentose-isomerase (ribose-5-fosfaat isomerase) naar ribose-5-fosfaat.,

tweede reactie

de 2 resulterende C5-koolhydraten zijn nu nodig voor de volgende stap: xylulose-5-fosfaat dient als C2-donor. Het enzym transketolase brengt 2 koolstoffragmenten over naar het pentose ribose-5-fosfaat, dat glyceraldehyde-3-fosfaat en sedoheptulose-7-fosfaat oplevert.,

derde reactie

de twee producten van de vorige stap blijven koolstoffragmenten overdragen: het enzym transaldolase brengt 3 koolstofatomen van sedoheptulose-7-fosfaat over op glyceraldehyde-3-fosfaat; zo worden 2 nieuwe koolhydraten gegenereerd: erytrose-4-fosfaat en fructose-6-fosfaat.

vierde reactie

Deze stap wordt ook gekatalyseerd door een transketolase; samen met erytrose-4-fosfaat, gegenereerd in de derde reactie, wordt een ander xylulose-5-fosfaat gebruikt om een ander fructose-6-fosfaat en een extra glyceraldehyde-3-fosfaat te genereren.,

uiteindelijk betekent dit dat 3 moleculen ribose-5-fosfaat 2 moleculen fructose-6-fosfaat en 1 molecule glyceraldehyde-3-fosfaat kunnen genereren, die in de glycolytische route kunnen worden gevoerd. Verder kan fructose-6-fosfaat terug worden omgezet in glucose-6-fosfaat en een nieuwe pentose fosfaatweg binnengaan.,

regulatiemechanismen van de Pentosefosfaatroute

de vraag naar en beschikbaarheid van verschillende reactieproducten, tussenproducten en substraten (startreagentia) van de route bepalen welk deel van de pentosefosfaatroute werkzaam is en hoe snel het deel is. De belangrijkste regulerende factor is intracellulaire NADP + concentratie.

in een cel met lage NADP+-waarden wordt de dehydrogenering van glucose-6-fosfaat geremd, wat betekent dat er nauwelijks NADPH wordt geproduceerd., Alleen wanneer NADPH nodig is voor reductieve biosynthesereacties, is de eerste fase van de pentose fosfaatroute actief. Aangenomen wordt dat insuline de transcriptiesnelheid van glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase upreguleert, wat de eerste stap van de pentosefosfaatroute versterkt.

hoewel de concentratie van NADP + voornamelijk een effect heeft op de eerste fase van de pentosefosfaatroute, hebben de concentraties van verschillende substraten de neiging om de tweede fase te beïnvloeden.,

energiebalans van de Pentosefosfaatroute

aangezien de pentosefosfaatroute en de glycolytische route direct met elkaar verbonden zijn en gedefinieerd worden door een gecoördineerd samenspel of uitwisseling van verschillende moleculen onderling, wordt de output van de pentosefosfaatroute bepaald door de behoeften van de cel. Vier verschillende metabole situaties worden als volgt beschreven:

als de cel bijvoorbeeld veel nucleotiden nodig heeft voor de synthese van DNA, moet hij een grote hoeveelheid ribose-5-fosfaat genereren., Voor dit, kan de cel de hierboven beschreven reacties omkeren en, gebruikend ATP, kan 3 molecules van ribose-5-fosfaat van 2 fructose-6-fosfaatmolecules en 1 molecuul glyceraldehyde-3-fosfaat produceren.

als de cel zowel ribose-5-fosfaat als NADPH nodig heeft, wordt de oxidatieve fase van de pentosefosfaatroute geactiveerd, waarbij 2 moleculen NADPH en 1 molecuul ribose-5-fosfaat worden gevormd uit 1 molecuul glucose-6-fosfaat.,

als de cel een grote hoeveelheid NADPH nodig heeft voor reductieve biosynthese, zal deze de reactieproducten van de tweede fase van de pentosefosfaatroute gebruiken, glyceraldehyde-3-fosfaat en fructose-6-fosfaat, om ze terug te converteren naar glucose-6-fosfaat en ze toe te voeren in de pentosefosfaatroute. Op deze manier kan 1 molecuul glucose-6-fosfaat 12 NADP+ omzetten in NADPH.,

als de cel zowel NADPH als ATP nodig heeft, zullen producten van de pentosefosfaatroute, namelijk fructose-6-fosfaat en glyceraldehyde-3-fosfaat, de glycolytische route binnengaan (in plaats van terug te keren naar glucose-6-fosfaat). Plof, 3 molecules van glucose-6-fosfaat kunnen in 5 pyruvate molecules, 6 NADPH, en 8 ATP worden omgezet.

Pathofysiologie

zoals hierboven vermeld, speelt NADPH gegenereerd in de pentosefosfaatroute een sleutelrol in antioxidantafweer (cellulaire ontgifting) aangezien het geoxideerde glutathion vermindert., Glutathione is een tripeptide dat reactieve zuurstofspecies vermindert en zo de zogenaamde oxidatieve stress bestrijdt die vele ziekten veroorzaakt.

als de pentosefosfaatroute niet goed functioneert, bijvoorbeeld in het geval van een G6PD-deficiëntie, wordt een onvoldoende hoeveelheid NADPH gegenereerd. Aangezien de weg van het pentosefosfaat de enige bron van verminderde glutathion in erytrocyten is, leidt dit tot celbederf; aldus, lopen de individuen met G6PD deficiëntie risico van hemolytic bloedarmoede. De bijbehorende klinische presentatie wordt Favism genoemd.,

G6PD-deficiëntie biedt echter een natuurlijke bescherming tegen malaria omdat de pathogene parasieten een verminderde glutathion nodig hebben voor hun groei. Dit selectieve voordeel verklaart waarom deze genetische deficiëntie wijdverbreid is in Afrika bezuiden de Sahara en het Middellandse Zeegebied.