article ORIGINAL
vingt-cinq milligrammes de citrate de clomiphène présente un effet positif sur le traitement du déficit en testostérone masculine – une étude prospective
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck legre, Brésil
correspondance à
résumé
Introduction: La carence en testostérone masculine est associée à une mauvaise fonction sexuelle et à une mauvaise qualité de vie (qol)., L’objectif de cette étude était de déterminer si une dose quotidienne de 25 mg de citrate de clomiphène (CC) est efficace pour stimuler la voie de production endogène de testostérone et d’examiner l’applicabilité de ce médicament comme option thérapeutique pour l’hypogonadisme symptomatique.
Matériaux et méthodes: il s’agissait d’une étude prospective. Les hommes ayant un faible désir sexuel et des niveaux de testostérone (T) inférieurs à 400 ng/dL ont été sélectionnés pour recevoir CC. Des échantillons de sang ont été obtenus pour déterminer les mesures initiales de la T sérique, de l’estradiol, de la LH, du profil lipidique et de la glycémie à jeun., Chaque patient a été traité avec une dose quotidienne de 25 mg CC pendant au moins 3 mois. On a demandé aux Patients s’ils avaient des effets secondaires liés à L’utilisation de CC et s’ils avaient connu une amélioration de leur profil sexuel. Échantillons appariés T-test a été utilisé pour analyser les réponses au traitement.
résultats: Notre cohorte était composée de 125 hommes souffrant d’hypogonadisme et de faible libido. L’âge moyen était de 62 ans (± 11.1 ans). Les taux sériques de T variaient de 309 ng/dL (valeur moyenne initiale) à 642 ng/dL (3 mois après l’initiation du CC, Valeur moyenne) (p < 0,001)., Le taux de cholestérol sérique variait de 197 à 186 mg/dL (p = 0,003). Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives lors de la comparaison du HDL-cholestérol, des triglycérides, du glucose plasmatique à jeun et de la prolactine avant et après traitement. Tous les hommes ont signalé une amélioration des scores de QV après traitement. Pas d’événements indésirables graves ont été enregistrés.
CONCLUSIONS: le CC a été efficace pour stimuler la production endogène de testostérone. Un taux plus faible de cholestérol total a été vérifié après trois mois de traitement., Ce médicament doit être considéré comme une option thérapeutique pour certains patients présentant un déficit symptomatique en testostérone masculine.
mots-clés: hypogonadisme; clomiphène; résultat du traitement
INTRODUCTION
La carence en testostérone masculine est un syndrome associé à des changements de profil hormonal qui affecte négativement la libido, la fonction sexuelle, l’Humeur, le comportement, la masse corporelle maigre et la densité osseuse (1)., En fait, la carence en testostérone a été impliquée dans le déclin de la qualité des érections, la perte de libido, l’ostéoporose, le gain de poids, la faiblesse musculaire, la diminution de la masse corporelle maigre, le diabète sucré et les changements cognitifs (2). La diminution de la testostérone sérique (T) peut être due à une insuffisance testiculaire primaire (3) et/ou à un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire (4). Cette carence chez les mâles vieillissants est associée à une augmentation du poids corporel, du tissu adipeux et des œstrogènes, due à la conversion périphérique de T en œstradiol (5)., Le mécanisme de rétroaction négative de l’excès d’estradiol entraîne une sécrétion paradoxalement faible de LH (hormone lutéinisante) de l’hypophyse malgré un taux de T physiologiquement bas (1).
actuellement, le traitement le plus courant de la carence symptomatique en testostérone masculine est la thérapie T avec diverses méthodes d’administration transdermique, orale et injectable. Le but principal du remplacement de T est d’atteindre la plage normale des taux sériques de T et d’obtenir l’effet positif sur les plaintes., Cependant, ce traitement peut être associé à une irritation de la peau, une gynécomastie, une sensibilité du mamelon, une atrophie testiculaire et une diminution du nombre de spermatozoïdes (5). Le remplacement de T provoque la suppression de l’axe hypothalamo–hypophyso–gonadique par un mécanisme de rétroaction négative (1,6). De faibles niveaux d’hormone de libération de gonadotrophine (GnRH), à leur tour, diminuent davantage la production d’hormone lutéinisante (LH) et d’hormone folliculo-stimulante (FSH) par l’hypophyse. Les faibles niveaux de LH se traduisent par une faible production de T par les cellules de Leydig dans les testicules., La réduction de la FSH pourrait entraîner la suppression de la spermatogenèse (1).
L’inhibition physiologique de la sécrétion de gonadotrophine hypophysaire chez les hommes par T est principalement médiée par l’aromatisation en œstrogène, qui inhibe la sécrétion hypothalamique de la GnRH. Le citrate de clomifène est un antagoniste faible des récepteurs aux œstrogènes et peut donc être considéré comme un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes., Il est en concurrence avec l’estradiol pour les récepteurs d’oestrogène au niveau de l’hypothalamus et bloque le mécanisme normal de rétroaction négative de l’estradiol circulant sur l’hypothalamus, empêchant l’oestrogène de limiter la production de GnRH. L’augmentation du niveau de GnRH stimule alors l’hypophyse à libérer plus de FSH et de LH, ce qui entraîne une augmentation de la production de spermatozoïdes et de T par les testicules (7-9).
Un nombre limité de publications ont démontré l’efficacité de la TCC dans le traitement de l’hypogonadisme masculin et l’infertilité masculine (1,10,11)., Bien que la réponse biochimique des patients atteints d’hypogonadisme masculin à la CC ait été rapportée, il existe très peu de données concernant les résultats subjectifs des hommes traités par CC pour l’hypogonadisme (4).
l’objectif de cette étude était de déterminer si une dose quotidienne de 25 milligrammes de citrate de clomiphène est efficace pour stimuler cette voie de production endogène de T (par élévation des taux sériques de T) et pour améliorer les symptômes d’hypogonadisme (réponse subjective).,
matériel et méthodes
notre cohorte, d’un seul centre, était composée d’hommes ayant un faible désir sexuel, un faible taux de T normal (défini comme T total sérique entre 300 et 400 ng/dL) ou inférieur à la normale t (défini comme T total sérique< 300 ng / dL) et des taux de LH normaux. Les niveaux de T total sérique ont été mesurés dans des échantillons de sang du matin par kit d’immunoessai automatisé par chimiluminescence (Centaur®, Siemens). Si le patient se plaignait d’une diminution de la libido et présentait de faibles niveaux de testostérone, il répétait T, LH, profil lipidique, glucose à jeun et prolactine., Les hommes ayant des taux de LH supérieurs à la normale, indiquant une insuffisance testiculaire primaire, n’ont pas reçu de traitement CC. Les hommes présentant des taux anormaux de PSA (PSA ≥ 2,5 ng/mL chez les hommes âgés de ≤ 55 ans ou PSA ≥ 4 ng/mL chez les hommes âgés de > 55 ans) ont également été exclus. Les autres critères d’exclusion étaient les événements thromboemboliques antérieurs, la suspicion clinique de néoplasie mammaire et/ou l’incapacité de la patiente à donner son consentement éclairé. La décision de traiter les patients atteints de CC a été laissée à la discrétion de l’urologue et du choix du patient après avoir discuté des options de traitement., Tout résultat physique anormal a été signalé.
chaque patient a été traité avec une dose quotidienne de 25 mg de citrate de clomiphène et suivi de manière prospective. À chaque évaluation (tous les 3 mois), ils devaient répondre à une question D’évaluation globale sur le traitement (ce traitement a-t-il amélioré vos symptômes en fonction des plaintes sexuelles? – de la libido et de l’érection). Tous les patients ont pris le médicament pendant au moins 3 mois. Notre suivi moyen était de 6 mois. Si le patient avait une certaine amélioration T à ce moment-là, ils sont restés sous traitement indéfiniment, mais s’il n’y avait pas de réponse, ils ont arrêté le médicament., Les mêmes mesures de laboratoire ont été effectuées tous les 3 mois par la suite.
l’analyse statistique a été réalisée à L’aide de SPSS® avec des valeurs de P< 0,05 considérées comme statistiquement significatives. La moyenne et l’écart type des variables étudiées ont également été rapportés. Le test T de Student a été utilisé pour comparer les moyens pré et post-traitement de T sérique et d’autres variables. Les Patients ont été stratifiés en fonction de leur âge afin d’analyser les résultats du traitement. L’analyse de la variance (ANOVA) a été utilisée pour comparer plus de deux moyennes simultanément., Le test du Chi carré a été utilisé pour analyser les résultats subjectifs (question D’évaluation globale: oui ou non) en fonction de l’âge du patient.
L’approbation éthique de l’étude a été obtenue conformément aux exigences de notre établissement local, et le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets.
la principale mesure des résultats dans cet article est la variation du taux de T après administration de citrate de clomiphène aux hommes hypogonadaux., Dans cette étude, l’efficacité biochimique est définie comme une élévation de la T sérique à la moyenne normale (supérieure à 500 ng/dL; plage normale 206 ng/dL-1200 ng/dL, immunoessai de chimiluminescence – Centaur®, Siemens).
résultats
notre cohorte était composée de 125 hommes atteints d’hypogonadisme avec un taux de T normal ou inférieur à la normale et une LH faible ou normale associée à une plainte de perte ou de diminution de la libido. Les Patients ont été recrutés de façon prospective de janvier 2008 à décembre 2009. L’âge moyen était de 62 ans (± 11,2 ans). Les taux sériques de T variaient de 310,27 ± 95,96 ng/dL (à l’inclusion) à 669,03 ± 239.,68 ng / dL (3 mois après l’initiation du CC) (p< 0,001) (Figure-1). Le taux sérique moyen de cholestérol variait de 197,50 ± 39,03 mg/dL (à l’inclusion) à 187,35 ± 37,48 mg/dL (3 mois après l’initiation du CC) (p = 0,001). Aucune différence statistiquement significative n’a été observée lors de la comparaison entre le HDL-cholestérol, les triglycérides, le glucose plasmatique à jeun et la prolactine avant et après le traitement (Tableau 1).,
soixante-huit pour cent des patients (n = 85) ont eu une réponse positive à la question D’évaluation globale (ce traitement a-t-il amélioré vos symptômes en fonction des plaintes sexuelles?). Les augmentations moyennes de T sérique étaient plus élevées chez les patients qui avaient une réponse positive à la Question D’évaluation globale.
les réponses objectives et subjectives dépendaient principalement de l’âge du patient. Plus le patient était jeune, plus l’augmentation de la T sérique (Tableau-2) et la probabilité d’un score QoL positif étaient importantes. Les augmentations moyennes de T sérique ont été de 465,4 ng/dL, 351,9 ng/dL et 288.,7 ng / dL pour les patients âgés de 30 à 50 ans (n = 22), 51 à 70 ans (n = 77) et ≥ 71 ans (n = 26), respectivement. L’augmentation moyenne de la T sérique chez les patients plus jeunes (30 à 50 ans) était statistiquement plus élevée que l’augmentation moyenne chez les patients plus âgés (par exemple. 51 à 70 ans, p = 0,04; ≥ 71 ans, p = 0,006) (Figure-2).
Aucun effet indésirable grave n’a été enregistré au cours de la période d’étude. Six patients (5%) se sont plaints de sensibilité au mamelon. Cette plainte a persisté tout au long du traitement pour certains patients et pour d’autres a disparu spontanément.,
DISCUSSION
la population mondiale augmente et vieillit. De nos jours, il n’y a plus de doute que les hommes âgés ont une diminution de leurs niveaux sériques de testostérone. L’hypogonadisme chez les hommes vieillissants entraîne une baisse constante des niveaux de testostérone à un taux de 1% par an après l’âge de 40 ans (12). Il existe une relation inverse entre les faibles niveaux sériques de testostérone et la présence de plaintes sexuelles. Il est important de souligner que le diagnostic d’hypogonadisme dépend des données de laboratoire (testostérone sous-normale ou basse normale) et des symptômes cliniques (13).,
nous pensons en fait que plus de 20% des patients âgés de plus de 60 ans présentent des signes et des symptômes d’hypogonadisme. Wu et coll. récemment trouvé 17% d’hypogonadisme symptomatique (testostérone totale inférieure à 320 ng/dL) dans une population de 3369 hommes âgés de 40 à 79 ans (14). Ces patients hypogonadiques ont des plaintes concernant l’Humeur, la mémoire, les activités physiques altérées, la faiblesse, la diminution de la libido et la dysfonction érectile (15,16).
Le traitement à la testostérone a été indiqué pour le traitement de la perte de libido et de la dysfonction érectile chez les hommes hypogonadiques., Le but de la thérapie de testostérone est de maintenir les niveaux physiologiques de cette hormone. Une quantification approximative de la quantité minimale de testostérone totale nécessaire pour les érections nocturnes a indiqué que 200 ng / dL de testostérone totale était suffisante pour une réponse maximale (17). L’ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) suggère que des valeurs de T total inférieures à 200 ng/dL représentent un hypogonadisme et devraient être traitées (15) et que les hommes ayant un taux de T compris entre 200 ng/dL et 400 ng/dL pourraient faire l’objet d’un essai thérapeutique de supplément de T., Malgré le fait que la thérapie T n’imite pas la sécrétion normale d’hormone circadienne, elle est généralement réussie.
Le citrate de clomiphène (CC) est un médicament ovulatoire non stéroïdien administré par voie orale généralement utilisé dans la gestion de l’infertilité féminine. Ce médicament a des propriétés œstrogéniques et anti-œstrogéniques et augmente la stéroïdogenèse (18). CC a été montré pour augmenter les niveaux de T chez les hommes hypogonadal normaux et impuissants reflétant probablement la primauté de l’œstrogène sur T dans la régulation de la rétroaction de la fonction gonadale masculine., Dans une petite étude croisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, du clomiphène contre le placebo chez des hommes impuissants atteints d’hypogonadisme secondaire, Guay et al. observé une augmentation significative de T avec le clomiphène (19). Tenover et coll. a également constaté une amélioration des taux sériques de T dans un groupe de dix hommes utilisant CC chronique (6). L’attrait du CC dans le traitement de l’hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel chez les hommes réside dans le rétablissement de la régulation et de la fonction de rétroaction physiologique hypothalamo-hypophyso-gonadique (20). Guay et coll., eu de bons résultats sur la libido et les érections lorsque leurs 173 patients ont utilisé 50mg 3 fois par semaine. Soixante-quinze pour cent ont eu une amélioration de la fonction érectile et 39% sont revenus à une fonction sexuelle normale (21). Néanmoins, la correction du déficit en testostérone peut avoir d’autres effets bénéfiques. Ceux-ci peuvent inclure l’augmentation de l’énergie et le bien-être, ainsi que la prévention de l’anémie ou de la perte osseuse, selon la gravité de l’hypogonadisme., Si les patients ne peuvent pas maintenir leur taux de testostérone dans la plage normale après l’arrêt du clomiphène, un remplacement permanent de la testostérone par injection intramusculaire, des dispositifs transdermiques ou des gels doit être envisagé (21).
dans notre essai, nous avons utilisé une faible dose quotidienne orale de citrate de clomiphène (25 mg) chez 125 hommes âgés en moyenne de 62 ans. Tous les patients avaient des niveaux de T normaux ou inférieurs à la normale et tous se plaignaient de diminution ou de perte de libido. Ils ont été inscrits et suivis prospectivement. Les taux de T après traitement ont augmenté en moyenne de 115%., Les réponses objectives et subjectives étaient plus impressionnantes chez les patients plus jeunes. Considérant que le clomiphène agit sur l’axe central, stimulant finalement la production de testostérone par les testicules, les jeunes hommes pourraient en bénéficier plus que les personnes âgées, théoriquement en ayant une réserve importante de cellules testiculaires.
dans cette étude, nous n’avons pas utilisé de questionnaire de QV validé. Ceci représente une limite. Cependant, la question de l’évaluation globale pourrait fournir des informations sur la réponse subjective au traitement. De plus, notre suivi moyen n’était que de 6 mois (suivi à court terme)., D’autres études sont nécessaires pour évaluer les résultats à long terme en ce qui concerne l’utilisation du citrate de clomiphène sur le traitement de la carence en testostérone masculine.
CONCLUSIONS
nos données ont montré qu’une dose quotidienne de 25 mg de citrate de clomiphène était efficace pour stimuler la production de T endogène dans un court suivi. D’autre part, des niveaux inférieurs de cholestérol total ont été vérifiés après 3 mois de traitement. Les réponses objectives et subjectives à la CC dépendaient principalement de l’âge du patient: plus le patient était jeune, plus l’augmentation de la T sérique et les chances d’obtenir un score QoL positif étaient grandes., Aucun effet indésirable grave n’a été enregistré au cours de la période d’étude. Ce médicament doit être considéré comme une option thérapeutique pour les patients présentant un déficit symptomatique en testostérone masculine.
conflit d’intérêts
Aucune déclaration.
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