Le 5 octobre 2020, Le Center for Drug Evaluation and Research (CDER) de la Food and Drug Administration (FDA) a proposé le retrait de L’approbation de Makena (hydroxyprogesterone caproate injection), le seul médicament approuvé pour la prévention des naissances prématurées récurrentes.1 nous résumons ici la raison d’être de cette recommandation.
Environ 10% des naissances aux États-Unis ont lieu chaque année prématurément (avant 37 semaines de gestation)., La naissance prématurée est un problème de santé publique important, augmentant les risques de décès néonatal, de complications et de séquelles à long terme telles qu’une déficience neurologique permanente.2 la naissance prématurée « spontanée », un syndrome mal compris, manque souvent d’un déclencheur apparent et représente environ les trois quarts des cas.
Tableau 1.
Tableau 1. Résultats d’efficacité de Makena dans L’essai 002.
en 2011, la FDA a approuvé Makena pour la prévention des naissances prématurées récurrentes chez les femmes ayant une grossesse singleton et une naissance prématurée singleton spontanée précédente., Cette approbation était basée sur les résultats de L’essai 002, un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo qui a inclus 463 femmes ayant une grossesse singleton et une naissance prématurée spontanée antérieure de 19 centres cliniques universitaires américains et a montré que le caproate d’Hydroxyprogestérone, l’ingrédient actif de Makena, réduisait le risque d’accouchement prématuré récurrent (Voir tableau 1).3
un médicament prévenant l’accouchement prématuré n’est cliniquement pertinent que s’il améliore les résultats néonatals., Dans L’essai 002, Il n’y avait pas de différence significative entre Makena et le placebo dans le point final composite pour les résultats néonatals. Bien que 3 des 15 mesures évaluées des complications néonatales aient montré des améliorations statistiquement significatives avec Makena, aucune des analyses n’a été ajustée pour tenir compte de tests statistiques multiples, une lacune qui augmente la probabilité de résultats faussement positifs et qui peut ne pas refléter les effets réels du traitement., Étant donné que L’essai 002 n’a pas été conçu de manière adéquate pour déterminer si Makena fournit des avantages néonatals, la FDA aurait pu exiger de la société qu’elle effectue un essai définitif sur les résultats néonatals avant son approbation. Une telle exigence, cependant, aurait considérablement retardé l’accès à ce médicament qui semblait prometteur pour une maladie grave sans traitements approuvés. Par conséquent, l’agence a accordé une approbation accélérée en fonction de l’effet du médicament sur un point final de substitution qui était raisonnablement susceptible de prédire les avantages cliniques.,4 la FDA a déterminé que la réduction du taux de naissances prématurées récurrentes était un point final de substitution qui était raisonnablement susceptible de prédire les avantages pour le nouveau-né.
en vertu de l’approbation accélérée, les études post-approbation doivent confirmer les avantages cliniques; sinon, le médicament peut être retiré du marché., La FDA accepte une certaine incertitude quant à l’effet d’un médicament au moment de l’approbation accélérée et accepte qu’il puisse finalement ne pas être démontré qu’il procure le bénéfice clinique attendu; cette incertitude est mise en balance avec les risques de retarder l’accès aux médicaments qui peuvent fournir des avancées importantes pour les maladies graves.
Tableau 2.
Tableau 2. Résultats d’efficacité de Makena dans L’essai 003.
dans L’essai de confirmation postapprobation requis de Makena (essai 003), 1708 femmes de neuf pays ont été assignées au hasard pour recevoir Makena ou un placebo., Les critères d’admissibilité étaient les mêmes que ceux de L’essai 002. L’essai avait un point final d’efficacité coprimaire: la proportion de femmes accouchant avant 35 semaines de gestation et la proportion de nouveau-nés ayant au moins un des six effets indésirables sur la santé liés à la prématurité (décès néonatal, hémorragie intraventriculaire de grade 3 ou 4, syndrome de détresse respiratoire, dysplasie bronchopulmonaire, entérocolite nécrosante et septicémie). Le point final des résultats néonatals a été inclus pour vérifier les avantages cliniques pour le nouveau-né., L’essai 003 n’a pas démontré d’effet de Makena sur le point final de substitution de la naissance prématurée, contredisant les résultats de l’essai 002, ni d’effet sur les résultats néonatals (Voir Tableau 2).
nous reconnaissons que les données démographiques des deux populations étudiées différaient bien que les essais aient les mêmes critères de recrutement. CDER a effectué des analyses pour déterminer si ces différences expliquaient les résultats incohérents d’efficacité et si un sous-groupe de patients de l’essai 003 a reçu un bénéfice.,
L’essai 002 n’a été mené qu’aux États-Unis, alors que 75% des patients de l’essai 003 étaient dans d’autres pays. Étant donné que L’essai 003 était plus important, le nombre de femmes américaines inscrites à l’essai (391) était similaire à celui de L’essai 002 (463). Nous n’avons trouvé aucune preuve d’un effet de traitement pour Makena chez les participants américains ou non américains à L’essai 003, de sorte que la région géographique n’explique pas le manque d’efficacité.
Les essais différaient dans leur inscription de femmes noires, qui représentaient 59% (273) des participants à L’essai 002 mais seulement 7% (114) dans L’essai 003., Toutes les femmes noires du Trial 003, sauf une, venaient des États-Unis, représentant 29% des inscrits américains. Ces différences sont remarquables parce que les femmes noires américaines courent un risque accru d’accouchement prématuré. Cependant, nous n’avons trouvé aucune preuve d’un effet du traitement chez les femmes noires américaines ou les femmes non noires américaines dans L’essai 003-alors que dans L’essai 002, Makena a réduit le risque d’accouchement prématuré récurrent chez les participantes noires et non noires., L’absence même d’une tendance à l’efficacité chez les femmes noires ou non noires dans L’essai 003 soutient que la plus petite proportion de femmes noires dans L’essai 003 n’explique pas le manque d’efficacité.
femmes dans L’essai Makena 003 avec naissance prématurée (<35 semaines) selon le risque de naissance prématurée récurrente.
Les facteurs de risque comprennent la race noire, les antécédents de plus d’une naissance prématurée spontanée, le fait d’être célibataire ou sans partenaire, la consommation de substances pendant la grossesse et le fait d’avoir 12 ans d’études ou moins. Adapté de CDER.,
L’essai 002 avait également une plus grande proportion de participants présentant certains facteurs de risque de naissance prématurée, tels que plus d’une naissance prématurée spontanée antérieure et un statut socio-économique inférieur. Nous avons classé les participants à L’essai 003 comme présentant un risque plus ou moins élevé d’accouchement prématuré en fonction de leur nombre de facteurs de risque. Les personnes à risque plus élevé avaient un taux de naissance prématurée plus élevé dans l’essai que celles à risque plus faible; cependant, aucun effet thérapeutique de Makena n’a été mis en évidence dans aucun groupe à risque (voir graphique)., Dans ces analyses et d’autres analyses pré-spécifiées et post-hoc, nous n’avons pas pu identifier une sous-population de L’essai 003 qui a bénéficié de Makena.
en octobre 2019, nous avons convoqué une réunion du Comité consultatif pour discuter de L’efficacité de Makena.5 les membres du Comité ont voté à l’unanimité que L’essai 003 n’avait pas vérifié le bénéfice clinique de Makena pour les résultats néonatals. Treize des 16 membres ont voté qu’il n’y avait pas de preuves substantielles de l’efficacité du médicament dans la réduction des naissances prématurées récurrentes., Neuf membres ont recommandé de retirer L’approbation de Makena, tandis que sept ont recommandé de maintenir l’approbation accélérée et d’exiger un nouvel essai de confirmation.
sur la base de l’ensemble des éléments de preuve, le CDER a conclu que le retrait de Makena était justifié. L’autorité statutaire et les règlements de la FDA stipulent que l’agence peut retirer une approbation accélérée lorsque l’essai postapproval ne confirme pas le bénéfice clinique ou lorsque le médicament n’est pas démontré comme sûr ou efficace. Les deux conditions sont remplies pour Makena., L’essai 003 n’a pas permis à la fois de vérifier le bénéfice clinique pour les nouveau-nés et de confirmer une réduction des naissances prématurées.
comment le CDER considère-t-il les résultats contradictoires de ces essais randomisés bien menés? Malgré de multiples analyses, nous n’avons pas pu concilier ces résultats incohérents, même en nous concentrant uniquement sur les femmes américaines, Les Femmes Noires ou non noires, ou les femmes à risque plus élevé dans L’essai 003. Par conséquent, nous ne pouvons pas attribuer les différents résultats aux différences dans les populations de patients ou le niveau de risque., De plus, L’essai 003 était presque quatre fois plus grand que L’essai 002 et était suffisamment puissant pour détecter des réductions de risque relatives similaires, même avec des taux considérablement plus faibles de naissances prématurées récurrentes. Par conséquent, nous ne pouvons attribuer le manque d’efficacité dans l’Essai 003 à un manque de puissance dans la conception de l’essai.
de plus, la proportion de participants ayant atteint les critères d’efficacité de l’essai 003 était pratiquement identique dans les groupes Makena et placebo., Cette absence de tendance à un effet thérapeutique a également été observée dans les analyses de sous-groupes, y compris celles fondées sur la race et d’autres facteurs de risque. Si les résultats incohérents des essais avaient été disponibles au moment de la demande de commercialisation initiale, nous aurions conclu qu’il n’y avait pas suffisamment de preuves d’efficacité. De même, CDER ne dispose plus de preuves suffisantes d’efficacité pour soutenir la mise sur le marché de Makena.,
nous sympathisons avec les femmes qui sont à risque de naissance prématurée récurrente qui pourrait entraîner la mort ou des effets importants sur la santé à vie chez les nouveau-nés, mais le maintien sur le marché d’un médicament dont l’efficacité n’a pas été démontrée pour cet usage ne protège ni ne favorise leur santé. Nous restons déterminés à travailler avec la communauté scientifique, les parties prenantes et les développeurs de médicaments pour accélérer la mise sur le marché de médicaments efficaces et sûrs pour les naissances prématurées.
Pour l’instant, Makena reste disponible. Lorsque CDER détermine qu’un médicament doit être retiré, l’entreprise peut accepter de le retirer ou Demander une audience publique., Dans ce cas, la société a demandé une audience. Le commissaire de la FDA décidera s’il accepte la demande et, si elle est accordée, déterminera alors s’il faut retirer l’approbation.