Classe pharmacothérapeutique: Agents pour la dermatite, à l’exclusion des corticostéroïdes, code ATC: D11AH01
mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
le mécanisme d’action du tacrolimus dans la dermatite atopique n’est pas entièrement compris. Bien que les observations suivantes aient été observées, la signification clinique de ces observations dans la dermatite atopique n’est pas connue.,
par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les voies de transduction du signal dépendantes du calcium dans les lymphocytes T, empêchant ainsi la transcription et la synthèse de l’IL-2, de l’IL-3, de l’IL-4, de l’il-5 et d’autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
In vitro, dans des cellules de Langerhans isolées de la peau humaine normale, le tacrolimus a réduit l’activité stimulatrice vers les lymphocytes T. Il a également été démontré que le Tacrolimus inhibe la libération de médiateurs inflammatoires par les mastocytes cutanés, les basophiles et les éosinophiles.,
chez les animaux, la pommade au tacrolimus a supprimé les réactions inflammatoires dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatite qui ressemblent à la dermatite atopique humaine. La pommade au Tacrolimus n’a pas réduit l’épaisseur de la peau et n’a pas provoqué d’atrophie cutanée chez les animaux.
chez les patients atteints de dermatite atopique, l’amélioration des lésions cutanées au cours du traitement par la pommade tacrolimus a été associée à une diminution de l’expression du récepteur Fc sur les cellules de Langerhans et à une réduction de leur activité hyperstimulatrice vers les lymphocytes T. La pommade au Tacrolimus n’affecte pas la synthèse du collagène chez l’homme.,
efficacité clinique et innocuité
L’efficacité et l’innocuité de Protopic ont été évaluées chez plus de 18 500 patients traités par la pommade tacrolimus au cours des essais cliniques de Phase I à phase III. Les données de six essais majeurs sont présentées ici.
dans un essai randomisé multicentrique en double aveugle de six mois, 0,1% d’onguent de tacrolimus a été administré deux fois par jour à des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère et comparé à un traitement topique à base de corticostéroïdes (0,1% de butyrate d’hydrocortisone sur le tronc et les extrémités, 1% d’acétate d’hydrocortisone sur le visage et le cou)., Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse au mois 3, défini comme la proportion de patients présentant une amélioration d’au moins 60% du mEASI (zone eczéma modifiée et Indice de gravité) entre l’inclusion et le mois 3. Le taux de réponse dans le groupe de tacrolimus à 0,1% (71,6%) était significativement plus élevé que dans le groupe de traitement topique à base de corticostéroïdes (50,8%; p<0,001; Tableau 1). Les taux de réponse au 6e mois étaient comparables aux résultats de 3 mois.
Tableau 1: Efficacité au 3e mois
§ régime topique de corticostéroïdes = 0.,1% de butyrate d’hydrocortisone sur le tronc et les extrémités, 1% d’acétate d’hydrocortisone sur le visage et le cou
§§ valeurs plus élevées = amélioration plus importante
l’incidence et la nature de la plupart des événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Les brûlures cutanées, l’herpès simplex, l’intolérance à l’alcool (rougeur du visage ou sensibilité de la peau après consommation d’alcool), les picotements cutanés, l’hyperesthésie, l’acné et la dermatite fongique se sont produits plus souvent dans le groupe de traitement du tacrolimus. Il n’y a eu aucun changement cliniquement pertinent dans les valeurs de laboratoire ou les signes vitaux dans l’un ou l’autre groupe de traitement tout au long de l’étude.,
dans le deuxième essai, des enfants âgés de 2 à 15 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère ont reçu deux fois par jour pendant trois semaines un traitement à 0,03% d’onguent de tacrolimus, 0,1% d’onguent de tacrolimus ou 1% d’onguent d’acétate d’hydrocortisone. Le critère d’évaluation principal était l’aire sous la courbe (ASC) du mEASI en pourcentage de la valeur initiale moyenne pendant la période de traitement. Les résultats de cet essai multicentrique, randomisé en double aveugle, ont montré que la pommade au tacrolimus, 0,03% et 0,1%, est significativement plus efficace (p<0.,001 pour les deux) que 1% de pommade à l’acétate d’hydrocortisone (Tableau 2).
Tableau 2: Efficacité à la semaine 3
§ valeurs inférieures = amélioration plus importante
l’incidence des brûlures cutanées locales était plus élevée dans les groupes traités par tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Le prurit a diminué avec le temps dans les groupes tacrolimus mais pas dans le groupe hydrocortisone. Il n’y a eu aucun changement cliniquement pertinent dans les valeurs de laboratoire ou les signes vitaux dans l’un ou l’autre groupe de traitement tout au long de l’essai clinique.,
le but de la troisième étude multicentrique, randomisée en double aveugle, était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité d’une pommade au tacrolimus à 0,03% appliquée une ou deux fois par jour par rapport à l’administration deux fois par jour d’une pommade à l’acétate d’hydrocortisone à 1% chez les enfants atteints de dermatite atopique modérée à sévère. La durée du traitement était jusqu’à trois semaines.
Tableau 3: Efficacité à la 3e semaine
§ valeurs plus élevées = amélioration plus importante
Le critère d’évaluation principal a été défini comme la diminution en pourcentage de meaci de la valeur initiale à la fin du traitement., Une amélioration statistiquement significative a été démontrée pour une pommade au tacrolimus une fois par jour et deux fois par jour à 0,03% Par rapport à une pommade à l’acétate d’hydrocortisone deux fois par jour (p<0,001 pour les deux). Un traitement deux fois par jour avec une pommade au tacrolimus à 0,03% s’est avéré plus efficace qu’une fois par jour (Tableau 3). L’incidence des brûlures cutanées locales était plus élevée dans les groupes traités par tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Il n’y a eu aucun changement cliniquement pertinent dans les valeurs de laboratoire ou les signes vitaux dans l’un ou l’autre groupe de traitement tout au long de l’étude.,
dans le quatrième essai, environ 800 patients (âgés de ≥2 ans) ont reçu une pommade au tacrolimus à 0,1% par intermittence ou de manière continue dans le cadre d’une étude de sécurité ouverte à long terme pendant une période allant jusqu’à quatre ans, 300 patients recevant un traitement pendant au moins trois ans et 79 patients recevant un traitement pendant au moins 42 mois. Sur la base des changements par rapport aux valeurs initiales du score EASI et de la surface corporelle affectée, les patients, quel que soit leur âge, ont eu une amélioration de leur dermatite atopique à tous les moments ultérieurs., En outre, il n’y avait aucune preuve de perte d’efficacité pendant toute la durée de l’essai clinique. L’incidence globale des effets indésirables a eu tendance à diminuer à mesure que l’étude progressait chez tous les patients, indépendamment de leur âge. Les trois effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des symptômes pseudo-grippaux (rhume, rhume, grippe, infection des voies respiratoires supérieures, etc.), un prurit et une brûlure de la peau. Aucun effet indésirable non signalé dans des études de plus courte durée et/ou des études antérieures n’a été observé dans cette étude à long terme.,
l’efficacité et l’innocuité de la pommade tacrolimus dans le traitement d’entretien de la dermatite atopique légère à sévère ont été évaluées chez 524 patients au cours de deux essais cliniques multicentriques de phase III de conception similaire, l’un chez des patients adultes (≥16 ans) et l’autre chez des patients pédiatriques (2-15 ans). Dans les deux études, les patients atteints d’une maladie active sont entrés dans une période ouverte (OLP) au cours de laquelle ils ont traité les lésions affectées avec une pommade au tacrolimus deux fois par jour jusqu’à ce que l’amélioration ait atteint un score prédéfini (évaluation globale ≤ 2 de L’investigateur, c’est-à-dire, maladie claire, presque claire ou légère) pour un maximum de 6 semaines. Par la suite, les patients sont entrés dans une période de contrôle de la maladie en double aveugle (DCP) pouvant aller jusqu’à 12 mois. Les Patients ont été randomisés pour recevoir une pommade au tacrolimus (0,1% d’adultes; 0,03% d’enfants) ou un véhicule, une fois par jour, deux fois par semaine les lundis et jeudis. En cas d’exacerbation de la maladie, les patients ont été traités par une pommade ouverte au tacrolimus deux fois par jour pendant un maximum de 6 semaines jusqu’à ce que le score IGA revienne à ≤2.,
Le critère d’évaluation principal dans les deux études était le nombre d’exacerbations de la maladie nécessitant une « intervention thérapeutique substantielle” pendant le DCP, défini comme une exacerbation avec un IGA de 3-5 (C.-à-d. une maladie modérée, sévère et très sévère) le premier jour de la poussée, et nécessitant plus de 7 jours de traitement. Les deux études ont montré un bénéfice significatif avec un traitement deux fois par semaine avec la pommade tacrolimus en ce qui concerne les paramètres primaires et secondaires clés sur une période de 12 mois dans une population regroupée de patients atteints de dermatite atopique légère à sévère., Dans une sous-analyse d’une population regroupée de patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère, ces différences sont demeurées statistiquement significatives (Tableau 4). Aucun effet indésirable non rapporté précédemment n’a été observé dans ces études.
Tableau 4: efficacité (sous-population modérée à sévère)
DE: exacerbation de la maladie
p<0,001 en faveur de la pommade au tacrolimus 0,1% (adultes) et 0.,03% (enfants) pour les paramètres primaires et secondaires clés
Une étude de groupe parallèle randomisée en double aveugle de sept mois chez des patients pédiatriques (2-11 ans) atteints de dermatite atopique modérée à sévère a été réalisée. Dans un bras, les patients ont reçu une pommade Protopic à 0,03% (n=121) deux fois par jour pendant 3 semaines, puis une fois par jour jusqu’à la clairance. Dans le bras comparateur, les patients ont reçu 1% de pommade à l’acétate d’hydrocortisone (HA) pour la tête et le cou et 0,1% de pommade au butyrate d’hydrocortisone pour le tronc et les membres (n=111) deux fois par jour pendant 2 semaines, puis HA deux fois par jour dans toutes les zones touchées., Au cours de cette période, Tous les patients et les sujets témoins (n=44) ont reçu une primovaccination et un nouveau vaccin conjugué à une protéine contre Neisseria menigitidis sérogroupe c.
Le critère d’évaluation principal de cette étude était le taux de réponse à la vaccination, défini comme le pourcentage de patients ayant un titre d’anticorps bactéricides sériques (Ass) ≥ 8 à la visite de la semaine 5. L’analyse du taux de réponse à la semaine 5 a montré une équivalence entre les groupes de traitement (hydrocortisone 98,3%, pommade au tacrolimus 95,4%; 7-11 ans: 100% dans les deux bras). Les résultats dans le groupe témoin étaient similaires.,
la réponse primaire à la vaccination n’a pas été affectée.