pharmacologie clinique
le mécanisme précis par lequel l’acétate de megestrol produit des effets dans l’anorexie et la cachexie est inconnu à l’heure actuelle.
Plusieurs méthodes analytiques sont utilisées pour estimer les concentrations plasmatiques d’acétate de mégestrol, notamment la chromatographie en phase gazeuse-fragmentographie massique (GC-MF), la chromatographie liquide à haute pression (CLHP) et le dosage radio-immunologique (RIA). Les méthodes GC-MF et HPLC sont spécifiques pour l’acétate de mégestrol et donnent des concentrations équivalentes., La méthode RIA réagit aux métabolites de l’acétate de mégestrol et est donc non spécifique et indique des concentrations plus élevées que les méthodes GC-MF et HPLC. Les concentrations plasmatiques dépendent non seulement de la méthode utilisée, mais également de l’inactivation intestinale et hépatique du médicament, qui peut être affectée par des facteurs tels que la motilité du tractus intestinal, les bactéries intestinales, les antibiotiques administrés, le poids corporel, l’alimentation et la fonction hépatique.
la principale voie d’élimination des médicaments chez l’homme est l’urine., Lorsque l’acétate de mégestrol radiomarqué a été administré à l’homme à des doses de 4 à 90 mg, l’excrétion urinaire dans les 10 jours variait de 56,5% à 78,4% (moyenne 66,4%) et l’excrétion fécale variait de 7,7% à 30,3% (moyenne 19,8%). La radioactivité totale récupérée variait entre 83,1% et 94,7% (moyenne 86,2%). Les métabolites d’acétate de mégestrol qui ont été identifiés dans l’urine constituaient 5% à 8% de la dose administrée. L’excrétion respiratoire en tant que stockage marqué de dioxyde de carbone et de graisse peut avoir représenté au moins une partie de la radioactivité non trouvée dans l’urine et les fèces.,
la pharmacocinétique plasmatique à l’état d’équilibre de l’acétate de mégestrol a été évaluée chez 10 patients adultes, hommes cachectiques, atteints du syndrome D’immunodéficience acquise (sida) et ayant une perte de poids involontaire supérieure à 10% de la valeur initiale. Les Patients ont reçu des doses orales uniques de 800 mg/jour de MEGACE suspension buvable pendant 21 jours. Les données de concentration plasmatique obtenues au jour 21 ont été évaluées jusqu’à 48 heures après la dernière dose.
la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne (±1SD) de l’acétate de mégestrol était de 753 (±539) ng/mL. L’aire Moyenne Sous la courbe concentration-temps (ASC) était de 10476 (±7788) ng × hr/mL., La valeur médiane du Tmax était de cinq heures. Sept des 10 patients ont pris du poids en trois semaines.
de plus, 24 sujets mâles adultes asymptomatiques séropositifs au VIH ont reçu une dose quotidienne de 750 mg de MEGACE suspension buvable. Le traitement a été administré pendant 14 jours. Les valeurs moyennes de Cmax et D’ASC étaient respectivement de 490 (±238) ng/mL et de 6779 (±3048) ng × hr/mL. La valeur médiane du Tmax était de trois heures. La valeur moyenne de la Cmin était de 202 (±101) ng/mL. Le pourcentage moyen de la valeur de fluctuation était de 107 (±40).
l’effet des aliments sur la biodisponibilité de MEGACE suspension buvable n’a pas été évalué.,
études cliniques
L’efficacité clinique de MEGACE suspension buvable a été évaluée au cours de deux essais cliniques. L’une d’entre elles était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo comparant l’acétate de mégestrol (AMM) à des doses de 100 mg, 400 mg et 800 mg par jour par rapport au placebo chez des patients atteints du SIDA présentant une anorexie/cachexie et une perte de poids significative., Sur les 270 patients inscrits à l’étude, 195 répondaient à tous les critères d’inclusion/exclusion, ont eu au moins deux mesures de poids supplémentaires après l’inclusion sur une période de 12 semaines ou ont eu une mesure de poids après l’inclusion mais ont abandonné pour échec thérapeutique. Le pourcentage de patients ayant pris cinq livres ou plus à la prise de poids maximale au cours des 12 Semaines d’étude était statistiquement significativement plus élevé pour les groupes traités par AMM à 800 mg (64%) et 400 mg (57%) que pour le groupe placebo (24%). Le poids moyen a augmenté de 7 entre le début de l’étude et la dernière évaluation au cours des 12 Semaines d’étude dans le groupe traité par L’AMM à 800 mg.,8 livres, le groupe 400 mg MA par 4.2 livres, le groupe 100 mg MA par 1.9 livres, et diminué dans le groupe placebo par 1.6 livres. Les changements de poids moyens à 4, 8 et 12 semaines chez les patients évaluables pour l’efficacité dans les deux essais cliniques sont présentés graphiquement. Les changements dans la composition corporelle au cours des 12 Semaines d’étude, mesurés par l’analyse d’impédance bioélectrique, ont montré une augmentation du poids corporel hors eau dans les groupes traités par AMM (voir tableau des études cliniques). En outre, l’œdème s’est développé ou s’est aggravé chez seulement 3 patients.,
des pourcentages plus élevés de patients traités par AMM dans le groupe 800 mg (89%), le groupe 400 mg (68%) et le groupe 100 mg (72%), que dans le groupe placebo (50%), ont montré une amélioration de l’appétit lors de la dernière évaluation au cours des 12 Semaines d’étude. Une différence statistiquement significative a été observée entre le groupe traité par AMM à 800 mg et le groupe placebo dans la variation de l’apport calorique entre le début de l’étude et le moment du changement de poids maximal. Les Patients ont été invités à évaluer le changement de poids, l’appétit, l’apparence et la perception globale du bien-être dans une enquête de 9 questions., À la variation de poids maximale, seul le groupe traité à L’AMM à 800 mg a donné des réponses qui étaient statistiquement significativement plus favorables à toutes les questions par rapport au groupe traité par placebo. Une dose-réponse a été notée dans l’enquête avec des réponses positives corrélant avec une dose plus élevée pour toutes les questions.
le deuxième essai était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparant l’acétate de mégestrol à 800 mg/jour par rapport au placebo chez des patients atteints du SIDA présentant une anorexie/cachexie et une perte de poids significative., Sur les 100 patients inscrits à l’étude, 65 répondaient à tous les critères d’inclusion/exclusion, présentaient au moins deux mesures de poids supplémentaires après l’inclusion sur une période de 12 semaines ou avaient une mesure de poids après l’inclusion, mais avaient abandonné pour échec thérapeutique. Les Patients du groupe traité à L’AMM à 800 mg ont présenté une augmentation statistiquement significativement plus importante de la variation moyenne maximale du poids que les patients du groupe placebo. De l’inclusion à la semaine 12 de l’étude, le poids moyen a augmenté de 11,2 livres dans le groupe traité par L’AMM et a diminué de 2,1 livres dans le groupe placebo., Les modifications de la composition corporelle mesurées par l’analyse d’impédance bioélectrique ont montré une augmentation du poids hors eau dans le groupe traité par AMM (voir tableau des études cliniques). Aucun œdème n’a été rapporté dans le groupe traité par L’AMM. Un pourcentage plus élevé de patients traités par AMM (67%) que de patients traités par placebo (38%) a montré une amélioration de l’appétit lors de la dernière évaluation au cours des 12 Semaines d’étude; cette différence était statistiquement significative. Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement dans le changement calorique moyen ou dans l’apport calorique quotidien au moment du changement de poids maximal., Dans la même enquête de 9 questions référencée dans le premier essai, les évaluations des patients du changement de poids, de l’appétit, de l’apparence et de la perception globale du bien-être ont montré une augmentation des scores moyens chez les patients traités par AMM par rapport au groupe placebo.
dans les deux essais, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes de traitement en ce qui concerne les anomalies biologiques, les nouvelles infections opportunistes, le nombre de lymphocytes, le nombre de T4, le nombre de T8 ou les tests de réactivité cutanée (voir effets indésirables).,to 12/90
Study Accrual Dates
5/89 to 4/91
Baseline to 12 Weeks
at Last Evaluation in 12 Weeks
Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in Trials 1 and 2.,
Toxicologie Animale
le traitement à Long terme avec MEGACE ® peut augmenter le risque d’infections des voies respiratoires. Une tendance à l’augmentation de la fréquence des infections respiratoires, à la diminution du nombre de lymphocytes et à l’augmentation du nombre de neutrophiles a été observée dans une étude de toxicité chronique/cancérogénicité de 2 ans de l’acétate de mégestrol menée chez le rat.