résumé

les macrophages pulmonaires recrutés sont essentiels dans la fibrose pulmonaire, mais leur localisation varie selon les différentes formes de fibrosehttp://ow.ly/kTIq30ixgpR

la fibrose pulmonaire induite par les radiations se développe après la radiothérapie pour les tumeurs malignes de la paroi thoracique et du poumon, affecte la qualité de vie et est souvent mortelle . De même, les formes idiopathiques de fibrose pulmonaire montrent une accumulation progressive de matrice extracellulaire conduisant à une insuffisance respiratoire ., Actuellement, les traitements contre les formes de fibrose pulmonaire induites par les radiations ou idiopathiques sont limités et largement inefficaces. Les traitements immunosuppresseurs peuvent être nocifs dans la fibrose pulmonaire idiopathique et sont utilisés dans la fibrose induite par les radiations avec un effet limité . De plus en plus de données suggèrent que les macrophages sont des régulateurs critiques de la fibrose pulmonaire ; cependant, les sous-types impliqués et les mécanismes responsables commencent à peine à être compris., Les macrophages pulmonaires sont essentiels pour l’immunité innée et la réponse aux agents pathogènes ou aux blessures, mais jouent également un rôle important dans la résolution de l’inflammation et la cicatrisation des plaies. Ces cellules immunitaires polyvalentes sont composées de populations hétérogènes d’origines différentes qui résident dans des endroits uniques dans le poumon.

les macrophages tissulaires pulmonaires peuvent être divisés en sous-ensembles en fonction des emplacements anatomiques: macrophages alvéolaires (AMs) et macrophages interstitiels (IMs)., L’AMS et L’IMs sont séparés en fonction de l’expression différentielle des sous-types CD11c et CD11b et du récepteur du facteur stimulant les colonies (CSFR). Les Am résidentielles proviennent du sac vitellin pendant l’embryogenèse et sont des cellules à longue durée de vie qui s’auto-renouvellent pendant l’homéostasie . De plus, les AMs proviennent postnatalement de monocytes circulants recrutés via un axe CCL2/CCR2 ., Une étude comparant les AMs résidents et recrutés au cours d’une lésion pulmonaire aiguë expérimentale a révélé que les ams recrutés étaient enrichis pour la signalisation immunitaire, l’inflammation et le métabolisme glycolytique et arginine, tandis que les AMs résidents étaient caractérisés par la prolifération, le cycle de l’acide tricarboxylique, les acides aminés et les voies du métabolisme des acides gras .

Les im sont dérivés à la fois des macrophages du sac vitellin et des monocytes dérivés de la moelle osseuse , et peuvent être reconstitués par des monocytes circulants . Trois populations distinctes d’IMs se distinguent par des marqueurs de surface et des taux de renouvellement., Collectivement, les populations IM comprennent ∼9% des cellules myéloïdes extravasculaires dans le poumon, tandis que les AMs constituent ∼75% de ce pool de cellules . Notamment, l’expression de CSF2R est importante sur AMs tandis que CSF1R caractérise tous les sous-types IM qui ont une longue durée de vie pendant l’homéostasie mais qui finissent par se reconstituer à partir de la circulation .

les Macrophages se trouvent souvent à proximité des sites fibrogéniques et peuvent contribuer à l’inflammation chronique pour favoriser la fibrose progressive., Des études récentes identifient les rôles de populations de macrophages spécifiques dans différentes formes de fibrogenèse, mais l’utilisation de différents marqueurs pour classer L’AMs par rapport à L’IMs et différentes méthodes d’épuisement dans diverses études rendent les comparaisons difficiles. De plus, en cas de blessure, les monocytes sont recrutés dans le poumon et se différencient en macrophages dérivés de monocytes qui peuvent pénétrer dans les espaces alvéolaires ou interstitiels ., Dans la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine, des AMs dérivées de monocytes (recrutées), plutôt que des AMs résidentes dans les tissus ou des IMs, sont nécessaires pour le développement de la fibrose et le transcriptome des AMs recrutées par rapport aux ams résidentes diffèrent significativement . Inversement, dans une lésion répétée du modèle de fibrose induite par les cellules épithéliales alvéolaires de type II, les macrophages non résidents dérivés de monocytes Ly6Chi entraînent une fibrose . Dans ce numéro de L’European Respiratory Journal, Meziani et al. identifié Gr-1-IMs comme la population de macrophages pulmonaires nécessaire au développement de la fibrose induite par les radiations., Si vous comptez, c’est trois formes différentes de fibrose pulmonaire impliquant trois types différents de macrophages pulmonaires trouvés dans les espaces alvéolaires et interstitiels comme moteurs de la maladie. Alors, est-ce l’emplacement, l’origine ou le phénotype d’activation des macrophages qui comptent?

la polarisation M1/M2 a été initialement définie par les réponses différentielles des macrophages à la stimulation in vitro par l’interféron-γ ou l’interleukine-4 ., Les macrophages M1 médient la résistance aux agents pathogènes, mais contribuent également à la destruction des tissus, tandis que les macrophages M2 sont moins toxiques pour les microbes et les cellules hôtes , ont des fonctions anti-inflammatoires et réparatrices, mais sont souvent impliqués dans une cicatrisation aberrante conduisant à une fibrose des reins, de la vessie, du foie et des poumons . Cependant, ce paradigme M1/M2 représente des extrêmes du spectre, tandis que les macrophages activés in vivo peuvent obtenir des phénotypes mixtes ., De plus, les macrophages pulmonaires sont hautement plastiques et peuvent obtenir des phénotypes d’activation transitoires au lieu d’atteindre des États différenciés en phase terminale .

Meziani et coll. a constaté que L’AMs et L’IMs augmentaient à 20 semaines après la radiothérapie lorsque la fibrose progressait. Les IMs présentent un phénotype m2 fort à 20 semaines, comme en témoignent la régulation ascendante de CD206, une augmentation de 400 fois de l’ARNm de l’arginase et la régulation descendante des marqueurs M1. En revanche, les AMM montrent des phénotypes M1/M2 mixtes., Tirant parti de la capacité du clodronate administré par voie intranasale à épuiser à la fois l’AMs résidente et l’AMs recrutée par rapport à la capacité de la neutralisation du CSF1R à épuiser spécifiquement L’IMs, cette étude a montré de manière convaincante que l’épuisement de L’IMs à partir de la semaine 15-20 après l’exposition aux rayonnements limite le développement de la fibrose pulmonaire induite par les rayonnements. Les auteurs ont également constaté une infiltration accrue de macrophages avec des phénotypes de type M2 dans le parenchyme de la fibrose pulmonaire induite par les radiations humaines., De manière frappante, dans un système de co-culture, seul L’IMs isolé des poumons fibrotiques, mais pas L’AMs, pourrait induire les fibroblastes à produire de l’actine du muscle α-lisse et un facteur de croissance transformant-β, caractéristiques de la différenciation des myofibroblastes. Prises ensemble, ces données établissent le rôle critique du SGI dans ce modèle.

L’implication de populations distinctes de macrophages dans différents modèles de fibrose pulmonaire peut refléter différentes voies de fibrogenèse., La fibrose pulmonaire induite par rayonnement se développe sur 20 semaines et implique des dommages au parenchyme pulmonaire ainsi qu’aux espaces alvéolaires, tandis que la bléomycine intratrachéale ou les lésions répétitives de l’épithélium alvéolaire de type II entraînent une fibrose en 2-3 semaines avec des dommages probablement limités à l’épithélium pulmonaire. En outre, la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine est auto-limitante après 28 jours et disparaît souvent en 8 à 12 Semaines ., Il est intéressant de noter qu’après le traitement par la bléomycine, les monocytes se différencient continuellement des AMs recrutées, mais après la résolution, ces AMs dérivées de monocytes deviennent de plus en plus similaires aux AMs résidentes dans les tissus dans les profils d’expression génique . De même, l’IMs augmente pendant la fibrose pulmonaire induite par les radiations, suggérant une accumulation d’IMs dérivées de monocytes. Ainsi, il semble que le thème commun puisse être les macrophages associés à la pathologie de la fibrose pulmonaire dérivent le plus souvent des monocytes circulants indépendamment de leur emplacement dans l’espace alvéolaire par rapport à l’espace interstitiel., Nous croyons que l’emplacement et la durée de la blessure sont des facteurs qui influencent l’endroit où ces cellules s’accumulent éventuellement dans les différentes formes de fibrose pulmonaire.

Si l’origine dicte la pathogenèse, cela soulève la possibilité d’une thérapeutique dirigée en bloquant le recrutement de macrophages dérivés de monocytes. L’appauvrissement en CCR2 a été démontré pour la première fois en 2001 pour limiter la fibrose induite par la bléomycine et est également critique pour le modèle de lésion épithéliale et la fibrose pulmonaire induite par les radiations. Il peut ne pas être aussi simple que cela., Des travaux récents dans un modèle de fibrose induite par l’herpèsvirus dépendant de l’interleukine-17 après la greffe de cellules souches ont étonnamment montré que la perte de CCR2 aggravait la maladie , suggérant des différences significatives dans la fibrose liée au stimulus pathogène par rapport aux blessures stériles. En outre, un essai de phase 2 d’un traitement anti-CCL2 a été arrêté précocement pour de mauvais résultats dans la fibrose pulmonaire idiopathique et a entraîné de manière inattendue des niveaux plus élevés de CCL2 chez les patients., Le ciblage du récepteur est probablement beaucoup plus efficace étant donné que le CCR2 peut lier plusieurs ligands, mais aucun rapport de traitement dirigé par le CCR2 dans la fibrose pulmonaire n’existe. Cependant, il y a un essai D’un antagoniste double CCR2/CCR5 en cours dans la fibrose hépatique .

L’Identification de L’IMs comme facteur majeur de la fibrose pulmonaire induite par les radiations fournit de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées sur le CSF1R. Le CSF1R est également fortement exprimé dans les macrophages associés aux tumeurs qui sont considérés comme permissifs et immunosuppresseurs ., Des essais cliniques d’inhibiteurs du CSF1R dans le traitement du cancer sont en cours et on pourrait imaginer que cette thérapie soit réorientée pour la fibrose pulmonaire induite par les radiations. Il sera intéressant de voir si de futures études sur la bléomycine et les modèles de lésions des cellules épithéliales montrent un bénéfice après la neutralisation du CSF1R pour aider à clarifier davantage les questions d’origine par rapport à la localisation. Alors que le Meziani et coll., l’étude précise l’importance des IMs de type M2 dans la fibrose pulmonaire induite par les radiations, les IMs sont fortement immunosuppresseurs et une élimination totale provoque une hypersensibilité à l’induction de l’asthme et accélère la maladie aiguë du greffon contre l’hôte dans les paramètres de greffe de cellules souches hématopoïétiques . Par conséquent, la prudence s’impose lorsque l’on considère les stratégies D’appauvrissement de la GI comme thérapeutiques. Alors que le jury est  » in  » en ce qui concerne le rôle des macrophages dans la fibrose pulmonaire, nous avons encore besoin de plus de recherche pour comprendre comment, quand et où cibler ces cellules pour un bénéfice thérapeutique.,

notes de bas de page

  • déclaration de soutien: ce travail a été soutenu par le NIH Center for Scientific Review (grant no. R01 HL127805). Les informations de financement pour cet article ont été déposées auprès du Registre des bailleurs de fonds Crossref.

  • conflit d’intérêts: X. Zhou a reçu des subventions du NIH, pendant la conduite de l’étude.

  • conflit d’intérêts: B. B. Moore a reçu des subventions du NIH pendant la réalisation de l’étude.

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